恆瑞王者歸來，造出一個潛在百億銷售的新分子

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不知不覺中，老大哥恆瑞醫藥股價已經從2022年4月低點以來反彈了超過了80%。

2023年以來，恆瑞醫藥也取得了多項喜人的進展，多項創新葯提交NDA和新適應症上市。更重要的是，在最近第八批的藥品集採中並未有超過3億以上品種納入，而恆瑞未集採仿製藥大品種已經不超過5個，銷售量級可能低於30億。

在利空邊際遞減的背景下，公司的創新葯佔比有望逐漸攀升，扭轉過去兩年業績的下滑的趨勢，拐點有可能臨近。

隨着上周末公司HER2 ADC的早期臨牀數據在美國AACR會議的發佈，4月17日公司股價創下2022年1月中旬以來的新高，市場關於恆瑞醫藥轉型成功的聲音也逐漸變得多了起來。

ADC新型分子是新時代創新葯「兵家必爭之地」，而恆瑞醫藥則是國內擁有ADC臨牀管線最多的藥企，所以進度最快HER2 ADC分子的數據，對整體ADC平臺的技術驗證，有着重要的意義。

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恆瑞醫藥Her2 ADC，展現出了怎樣的潛力？

恆瑞醫藥的HER2-ADC管線SHR-A1811，從分子構成上看可以確定其立項策略是DS-8201的me-too或me-better，其與DS-8201有幾乎一致的Linker（連接子）和Payload（毒素）。

據ADC專家指出，DS-8201雖然DAR值為8，但實際上其有接近一半的毒素，未正確靶向目標病灶，使得實際的DAR值只有4，且患者發生間質性肺炎的副反應率較高。

SHR-A1811在優化策略上，通過改進分子設計、優化毒素選擇，通過優化的藥物抗體比（DAR值5.7），獲得更好的療效和安全性參數。

恆瑞醫藥在AACR發佈的數據顯示，這種優化策略有一定奏效，尤其呈現在間質性肺炎的發生率層面。在該研究中（250例患者），SHR-A1811在間質性肺炎發生率為3.2%；而DS-8201在DESTINY-Breast01（HER2陽性乳腺癌后線治療/184例患者）、DESTINY-Breast04（HER2低表達乳腺癌/557例患者）、DESTINY-Lung01（HER2突變晚期NSCLC患者/91例患者）間質性肺炎發生率分別為15.8%、12.1%、26.4%

不過，恆瑞醫藥的SHR-A1811也延續了DS-8201相近的較高不良反應率，治療相關不良反應發生率97.2%，大於三級的不良反應發生率52.4%，嚴重不良反應12.4%，治療相關死亡發生率1.2%。

有效性方面，針對HER2陽性乳腺癌后線治療，SHR-A1811的研究ORR可達81.5%，DS-8201的DESTINY-Breast01的ORR為60.9%（兩者病人基線不同，可比性不強）；針對HER2低表達乳腺癌，SHR-A1811的ORR可達55.8%，而DS-8201的ORR為52.3%（兩項試驗患者基線類似，相對可比，但SHR-A1811入組患者數量遠低於DS-8201）；針對HER2突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，SHR-A1811的中位PFS為10.8個月，DS-8201的中位PFS為8.2個月。

值得注意的是，恆瑞醫藥SHR-A1811已有數據的樣本量和隨訪時間均小於阿斯利康的DS-8201，數據之間的差距有較大的修正空間。

綜上，市場對於SHR-A1811的評價大致分為兩派，一派認為是me-too，理由是有效性並未在與DS-8201相近的樣本量中做出差異化，目前數據差異不大；另一派認為是me-better，由於最嚴重的不良反應發生率降低，SHR-A1811患者平均用藥時間窗口拉長，同時有效性在HER2低表達乳腺癌和NSCLC展現了一定的潛力。

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為何股價反應劇烈？

目前，國內已上市三款HER2 ADC產品，分別是羅氏的T-DM1、榮昌生物的RC-48和阿斯利康的DS-8201。

三款產品各有各的問題。其中，T-DM1在頭對頭試驗中被DS-8201打敗，不得不通過降價應對DS-8201進入中國市場；榮昌生物RC-48則是在乳腺癌部分適應症的數據上不盡人意，DS-8201則是存在部分安全性問題。

另外，新碼生物的ARX-788也因為臨牀三期提前結束即將提交上市申請。不過ARX-788的臨牀設計存一定的瑕疵，其臨牀設計時定位是T-DM1的me-better以及耐藥后的患者，隨着DS-8201打敗T-DM1，未來可能不得不轉而進行探索DS-8201耐藥后的補位。

所以，恆瑞醫藥的SHR-A1811成爲了既有潛力「媲美」DS-8201，又有機會「me better」DS-8201的進度最快HER2 ADC管線，並且SHR-A1811多項適應症已獲得突破性治療品種，未來審批也有望加速。

市場或許更看重的是「恆瑞醫藥強商業化能力」和SHR-A1811「媲美DS-8201」的這種組合，畢竟在PD-1時代，恆瑞曾克服「后發」、「me-worse」等劣勢硬生生將其PD-1產品賣到國內第一的位置，市場或許同樣對SHR-A1811有着同樣的期待，畢竟近年來恆瑞醫藥缺乏小几十億的重量級產品對創新葯收入進行刺激和催化。

更有賣方分析師對SHR-A1811未來的銷售峰值預判是：超100億人民幣。

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恆瑞ADC平臺的稟賦

目前，恆瑞醫藥已經有超過7款ADC產品進入臨牀階段，靶點包括HER2、HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2等靶點。

公司也打造了國際競爭優勢的ADC藥物平臺，已公開了12個ADC專利，成功設計出具有自主知識產權的依喜替康類似物ADC、艾日布林衍生物ADC、海鞘素類ADC等藥物等。

從恆瑞各個ADC靶點的競爭程度看，HER2、Trop2、Claudin18.2、CD79b等均為熱門靶點，競爭激烈。

值得一提的是SHR-A1403，其為國內首個進入臨牀階段的c-MET ADC藥物，適應症為晚期實體瘤，目前處於一期臨牀，並於2017年1月獲批在美國開展臨牀試驗。

c-MET是肺癌的新型靶點，在非小細胞肺癌患者中，MET作為原發突變時的佔比約2%-4%，同時有超過20%的EGFR突變型非小細胞肺癌患者因繼發的MET突變而產生了耐藥。目前尚未有靶向c-MET的抗體藥物上市。

從結構來看，SHR-A1403的抗體部分，採用了IgG2亞型人源化抗c-MET的單克隆抗體來降低毒性、提高藥物的安全性；Linker部分採用了不可剪切型的連接子ATPPA，從而降低系統毒性和旁觀殺傷效應；Payload選擇了細胞滲透性較差的新型毒素SHR153024，降低因毒素引起的系統毒性；DAR值為1.7-2.3。

據資料顯示，在臨牀前動物試驗中，SHR-A1403在肝癌、肺腺癌、胃癌等多種腫瘤細胞系中顯示出抗腫瘤活性，ADC相比對照組和裸抗體組顯示出更加強大的抑制腫瘤生長的能力，未來有在多癌種的臨牀試驗中實現抗腫瘤效果的潛力。

目前，與恆瑞同靶點的ADC競品，包括艾伯維的ABBV-399（海外三期、國內二期）、MedImmune的TR1801（國外一期）、榮昌生物的RC108（國內一期）。

其中，勁敵主要是艾伯維的ABBV-399，於2022年1月獲得美國FDA授予突破性療法認定。據艾伯維公佈的二期研究結果顯示，ABBV-399在c-MET過表達的非小細胞肺癌患者的治療中，具有非常出色的潛力。

隨着恆瑞醫藥越來越多的臨牀ADC管線公佈早期臨牀數據，我們亦能從中初步判斷相關藥物的成藥性，如果從me-too、me-better策略看的確做出優效，即便不能出海，也不妨礙其在國內的大賣。不過，市場或許更想看看恆瑞醫藥在創新靶點的研究探索，以期盼未來斬獲出海授權的可能性。

結語：過去我們總是對恆瑞醫藥帶有太多的批評，但仍不可否認的是，只要仿製藥影響逐步出清，老牌醫藥一哥Fast follow/Me too or better的強大能力，既能保證較高的研發成功率，又能貢獻源源不斷的新葯現金流，這無疑是國內資金非常喜歡的。