醫藥ADC行業研究：腫瘤治療新時代，ADC賽道井噴式發展

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（報告出品方/作者：東北證券，劉宇騰）

1.「魔法子彈」高效殺傷腫瘤，精準靶向治療時代呼之欲出

1.1.抗體+連接子+毒素—抗體偶聯藥物（ADC）兼具靶向性、殺傷性

抗體偶聯藥物（antibody drug conjugate，ADC）最早起源於 1913 年，諾獎得主德 國科學家保羅·埃爾利希 Paul Ehrlich 首次提出「Magic bullets」（魔法子彈）設想：將細胞毒藥物安裝在特異性靶向腫瘤細胞的載體上，便可實現在不傷害正常細胞的 前提下精確殺死癌細胞。ADC 藥物主要由三個部分組成：（1）單克隆抗體（antibody）：負責有選擇性地靶 向在腫瘤微環境中的腫瘤細胞；（2）連接子（linker）：連接單克隆抗體和毒性物質 的連接符；（3）毒性物質（drug）：殺死靶細胞的細胞毒性化療有效載荷。

作為一種新型的腫瘤治療方法，ADC 主要通過選擇性地將強效化療細胞毒素直接投 遞到腫瘤細胞來發揮功能，此類新型靶向藥物的理論基礎區別於傳統上單純的靶向 聯合化療，以單克隆抗體作為化療的載體，既能夠實現 1+1>2 的抗腫瘤效應，又能 體現高效低毒的治療優勢。相比之下，傳統的化療無法將健康細胞從腫瘤細胞中區 分出來，而抗體藥物偶聯物具有獨特的靶向能力，在經歷三代技術迭代，現階段抗 體偶聯藥物已經能夠做到低毒性基礎上定向殺死腫瘤細胞，同時旁觀效應可以更大 程度上保證腫瘤臨近細胞的清除，因此，抗體偶聯藥物正在成為腫瘤治療領域的一 代新星。

ADC 藥物主要作用機制為：ADC 藥物進入體內后，抗體部分與表達腫瘤抗原的靶 細胞特異性結合，內化進入腫瘤細胞后，進入溶酶體進行降解，小分子細胞毒藥物 在胞內以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷。

1.2.CDE頻發指導意見規範ADC臨牀，為百億賽道保駕護航

CDE 兩月內連發 ADC 指導原則，指明開發方向規範技術要求。2022 年 7 月，CDE 發佈「關於公開徵求《抗體偶聯藥物非臨牀研究技術指導原則》意見的通知」，意在更 好指導和促進抗體偶聯藥物（ADC）的研究和開發。此指導原則分別就 ADC 的藥 理學研究、藥代動力學研究、毒理學研究、人體首次臨牀試驗起始劑量擬定以及支 持臨牀試驗和上市申請的分階段非臨牀研究策略等內容進行了闡述，對 ADC 藥物 非臨牀研究方向、重點研究內容作出了詳細指導。該指導原則結束了國內 ADC 非 臨牀研究只能遵循 ICH 指導意見的歷史。

同年 9 月，CDE 發佈《抗腫瘤抗體偶聯藥物臨牀研發技術指導原則（徵求意見稿）》。此指導原則重點對 ADC 藥物臨牀開發的總體思路、差異化競爭、聯合治療設計等 作出指導，為國內企業研發提供 ADC 創新葯物應遵循的總方向和出發點。兩次指 導原則的發佈，標誌着國內 ADC 藥物從非臨牀開發的技術重點到臨牀開發的總體 思路均有具體內容引領，將會進一步規範 ADC 領域，為 ADC 研發提供有效的引導 和支持。

1.3.ADC賽道交易不斷，臨牀價值受國際認可

國際醫藥巨頭 MNC 輝瑞收購 ADC 龍頭企業，持續加碼助推 ADC 賽道熱度制高 點。2023 年 3 月 13 日，國際醫藥巨頭 MNC 輝瑞宣佈以總價約 430 億美元價格現 金收購 Seagen。根據公司官網顯示，被收購方 Seagen 2022 全年總營收 20 億美 元，產品淨銷售額同比增長 23%至 17 億美元，其中 3 款 ADC 藥物分別貢獻了 8.39 億美元（+19%，Adcetris）、4.51 億美元（+33%，Padcev）、0.63 億美元（+923%， Tivdak）。

根據公司公告，2023 年 Seagen 預計總營收將達到 21.4-22.4 億美元，產品淨銷售 額將達到 19.25-20 億美元，同比增長 13%-17%，歸功於 Adcetris、Padcev 的銷 售。與此同時，Seagen 分別與兩家國內創新 ADC 企業存在合作協議：（1）根據榮昌生物 2021 年 8 月 9 日《與 Seagen 訂立許可協議》公告，榮昌生物 獨家授權開發維迪西妥單抗（2 億美元首付款+最多達 24 億美元的里程碑付款+銷 售分成）；（2）2022 年 9 月 27 日，Seagen 獨家授權 TIVDAK 開發與商業化給再鼎醫藥 （3000 萬美元首付款+里程碑付款+銷售分成）。2023 年 Seagen 研發費用將有所增加，達到 14.24-15.25 億美元，進一步推進合作 開發商業化 ADC 產品的研發與創新進程。

近幾年來全球範圍 ADC 交易頻次不斷攀升，2022 年完成了接近 50 次合作，總金 額超過 250 億美元，充分證明 ADC 藥物作為一種「精準投放」抗癌藥物的臨牀價值 被廣泛認可，對應臨牀研發即將進入高速發展時期。反觀國內 ADC 管線，2022 年交易頻發，驗證國產創新葯研發實力。2022 年 12 月， 科倫藥業發佈公告稱與默沙東簽署了合作協議，科倫博泰將其管線中七種不同在研 臨牀前 ADC 候選藥物項目以一次性合計 1.75 億美元不可退還的首付款，預計程碑 付款合計不超過 93 億美元總價高額售出。此次 ADC 管線合作授權再次刷新跨國藥 企交易總金額，成為目前為止總交易額最高的合作協議之一。此次合作給中國新葯 出海注入了強大信心，顯示了國際領域對中國藥企 ADC 平臺和研發能力的重要認 可。

榮昌生物為國內最早實現自主研發 ADC 產品出海企業，2021 年 8 月榮昌生物發佈 公告與 Seagen 就維迪西妥單抗（RC48）的開發及商業化達成獨家全球許可協議， 交易總金額達 26 億美元的商業化合作曾一度成為 ADC 交易金額榜首。目前國內僅有少部分 ADC 企業具有授權海外 ADC 產品經驗，在 19 項總交易金額 超過 10 億美元交易中，中國藥企參與僅佔 7 項，自主研發產品出海 5 次，我們認 為，license out 模式一方面可以在公司發展早期的全球化開發節約資金，藉助國際 藥企的銷售網絡快速實現商業化收益。另一方面可以為企業未來產品的全面國際化， 成為國際 Big pharma 提供管理經驗。在新葯研發競爭日趨激烈的環境下，國內 ADC 藥企需要一方面立足自主研發，另一方面積極拓展多種類型的對外合作，整合優勢 資源，拓展自身平臺價值。

ADC 藥物 BD 交易頻發體現該領域高熱度，預計 BD 交易熱度會繼續維持。儘管目 前 ADC 產品交易仍然是 ADC 相關交易的主流，合作研發、權益轉讓等產品交易也 是 ADC 交易的重要組成部分。前者通過授權產品或者合作研發產品以獲得共贏， 后者則多為生物技術公司授權給藥企 ADC 相關技術以協助其開發藥物。ADC 藥物 由於其特有的模塊化特點，技術交易成爲了其獨特的交易類型，目前許多生物技術 公司將自研的部分 ADC 技術授權給藥物公司使用，進而獲得首付款和銷售分成， 以「技術入股」的形式探究更多臨牀可能性。例如荷蘭的 Synaffix 公司，其擁有自研 的定點偶聯技術和連接子技術，通過技術授權已經完成了共 37 億美元的交易。隨 着 CDMO 企業逐步入局 ADC 領域，通過部分自研配合技術交易實現微創新或將成 為未來 ADC 新入局玩家的方法之一。

1.4.ADC市場，大有可為

根據沙利文預測，ADC 的全球市場規模自 2017 年的 16 億美元快速增長至 2021 年的 55 億美元，複合年增長率為 35.9%，並預計於 2021 年至 2030 年仍將以 31.2% 的複合年增長率持續快速增長，預期於 2030 年達到 638 億美元。從中國目前佈局 管線來看，乳腺癌、非小細胞肺癌以及胃癌分別有三款產品已經進入 III 期臨牀關鍵 階段，有望在近幾年實現上市放量，看好長期市場。

2022 年全球 ADC 市場腰部產品銷售額增速較快，市場規模逐步擴充，競爭格局穩 定。2022 年 ADC 市場增長率高達 43%，Enhertu 甚至達到了 165%，一躍成為頭 部產品。儘管部分產品增長迅速，但總體競爭未發生較大變化。其中，剛剛國內獲 批上市的 Enhertu 得益於療效以及適應症的不斷獲批，僅用兩年時間成為 10 億美 元重磅炸彈，未來 1-2 年突破 20 億美元可期。另外，Kadcyla 增速在個位數，或是 因為上市較早，受到生物類似藥的衝擊以及其他 ADC 品種陸續獲批。隨着重磅產 品適應症以及新產品的獲批，市場有望進一步擴容。國內 ADC 競爭也會日趨激烈， 隨着眾多企業進入 ADC 領域，如何做到差異化或是未來面臨的主要問題。

從全球範圍來看，ADC 處於市場快速擴張期，經過十余年的發展，ADC 產品逐漸 進入快速上市期，加上企業與醫院的推廣，越來越多的患者開始使用 ADC 藥物， ADC 藥物填補了無法耐受普通化療藥物毒性的癌症患者部分市場空缺，加之 ADC 與其他藥物聯用的臨牀試驗捷報頻出，ADC 藥物取代化療藥物與免疫治療聯用的概 念也讓其潛力進一步擴大。從區域來看，美國仍然是 ADC 藥物的主要市場；由於 ADC 藥物治療費用較高的缺點，中國 ADC 市場的起步較晚，隨着 ADC 藥物進入 中國醫保以及國產 ADC 藥物入場帶來的價格下降，未來中國的市場前景可觀。

目前全球共有 15 款 ADC 藥物獲批上市，國內獲批 7 款。截至目前，全球已有 15 款 ADC 藥物獲批上市：6 款用於血液腫瘤，9 款用於治療實體瘤，靶點涉及 CD33、 CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19 和 TF。其中，5 款 ADC 藥物在中國上市。Adcetris 和 Kadcyla 於 2020 年獲 NMPA 批准在 中國上市，Besponsa 於 2021 年 12 月在中國獲批上市。越來越多的 ADC 藥物獲 批激發了藥企對於 ADC 的研發熱情，隨着臨牀進展的推進，未來將有更多 ADC 藥 物及適應症推進到臨牀后期進而獲批上市。

ADC 藥物廣泛佈局腫瘤領域，國內臨牀需求廣闊。據統計，目前全球 ADC 在研管 線重點佈局在非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌、結直腸癌以及乳腺癌五大主要病種， 中國在研管線主要分佈在非小細胞肺癌、胃癌、胃食管交界處癌、乳腺癌以及尿路 上皮癌五大瘤種。根據中國國家癌症中心發佈的最新癌症報告顯示，2016 年中國新增癌症病例約 406.4 萬例，新增癌症死亡 241.35 萬例。我國平均每天有超過 1.11 萬人被診斷為新發癌症，有將近 6600 人因癌症死亡。ADC 在研管線集中佈局較高 患病率領域，基於中國人口眾多，有望補充現有療法滿足更大臨牀需求。

在目前發展的 ADC 藥品在研管線中，HER2 靶點最為集中。人表皮生長因子受體 2（HER2）在正常成年人機體組織中通常低表達或不表達。眾多研究表明 HER2 的 表達與多種腫瘤的發生發展密切相關。重視 HER2 檢測，發展推進 HER2 靶向藥 物，讓患者接受更有效的「精準治療」，有助於延長患者生存時間，ADC 藥物正在向 解決臨牀根本需求方向快速邁進。

總體來看，靶點方面 HER2 由於其適用癌種範圍廣，單抗技術成熟等原因，在靶點 方面佔有絕對主導，不管是臨牀階段產品還是上市產品 HER2 靶點藥物均超過了 25% 佔比；剩余的靶點中，EGFR、Trop2、CLDN18.2 熱度最高。適應症方面，目前 ADC 藥物的適應症還是癌症為主，剩余的適應症集中在自身免疫病方面；癌症中，實體 瘤與血液瘤產品數量幾乎相同；非癌症領域則數量極少，且大多處於臨牀前期，近 幾年內 ADC 領域中適應症仍然會以癌症為主。

1.5.三次技術迭代造就今日ADC，治療窗口擴充明顯

ADC 藥物自開發至今已有接近 100 多年曆史；其首次真正嘗試源於 1958 年，Mathe 將抗鼠白細胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤偶聯用於白血病的治療，在這次嘗試以失敗告 終后，直到 2000 年第一款 ADC 藥物 Mylotarg 才正式上市；2011 年第二款 ADC 藥物維布妥昔單抗上市，自此之后的 11 年接連上市了 12 款藥物。總體來説，ADC 藥物從 2011 年開始才真正意義上進入了發展的快車道，開始連續且大批量的上市 藥物。

三代ADC的主要區別在於抗體、連接子、毒素、偶聯技術等四大基本要素。第一 代ADC 採用人源程度低的抗體分子；連接子採用不穩定的連接子；毒素採用低毒 性的藥物；偶聯技術使用隨機偶聯方式。這些基本技術要素導致第一代ADC藥物 的DAR值不穩定，且毒素連接位置不固定（異質性高）、連接子斷裂機率高、毒性 強，從而讓能產生藥效而不出現不可接受毒性的血藥濃度範圍（治療窗口）很低， 需要嚴格控制給藥劑量；又由於其採用了人源程度低的抗體，因此在血液中被免疫 系統清除的速度高，半衰期非常低，給藥間隔需要很短。

第二代 ADC 採用人源化抗體；連接子採用不可裂解連接子或者可裂解穩定連接子；毒素採用澳瑞他汀類毒素或美登素類毒素；偶聯方式仍然採用隨機偶聯技術。相較 第一代 ADC 藥物，第二代 ADC 藥物由於對抗體修飾程度更高，其與靶點結合能力 強，又由於其採用的連接子技術不易在血漿中斷裂，因此其毒性相比一代 ADC 較 低，治療窗口相較一代 ADC 較高；由於其採用了人源化抗體，因此其免疫原性低、 血漿半衰期高。第三代 ADC 採用完全人源化抗體或者新型抗體片段；連接子方面一般採用穩定的 可裂解連接子；毒素採用高毒性、機制創新的毒素；偶聯技術一般採用定點偶聯技 術。由於其採用了完全人源化抗體和血漿中穩定的連接子，因此其血漿半衰期長、 治療窗口相較二代 ADC 更高；又由於其毒素使用種類多樣，因此可以通過使用不 同機制的毒素避免耐藥性發生。

截止 2023 年 3 月，共有 15 款 ADC 藥物在全球上市，按照性能可以將它們分為三 代：第一代 ADC 藥物是以吉妥珠單抗（Mylotarg）為代表的血液瘤 ADC；第二代 ADC 藥物是以恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）為代表的 ADC；第三代 ADC 藥物是以 Enhertu、戈沙妥組單抗（Trodelvy）為代表的 ADC。

總的來説，三代 ADC 總體的差別在於其四大技術要素和眾多性能指標的不同，ADC 藥物演化的總體思路可以總結為：（1） 抗體方面，從鼠源抗體、低修飾程度的抗體演化到全人源抗體、修飾程度 高的抗體；（2） 連接子方面，從可裂解低穩定性連接子演化到可裂解高穩定性連接子；（3） 毒素方面，逐漸從低毒性毒素演化到高毒性毒素，並且更多的創新機制毒 素不斷出現；（4） 偶聯技術方面，從第三代 ADC 開始定點偶聯技術逐漸成熟，越來越多新 型 ADC 藥物開始使用定點偶聯技術。

治療窗口目前是評價 ADC 綜合性能的最好的標準。ADC 藥物的四大基本要素：抗 體（及其靶向受體）、毒素、連接子以及連接毒素的偶聯技術共同決定了 ADC 藥物 的八個性能指標：抗體親和力、毒素毒性、毒素疏水性、毒素抗耐藥性、連接子穩 定性、旁觀者殺傷效應、DAR 值、治療窗口等，這些指標共同決定了一款 ADC 藥 物的性能以及治療效果。其中，ADC 藥物的開發具有較高的技術壁壘，理論上較高 的 DAR 值對應更強的藥效，然而隨着 DAR 值增加，ADC 的疏水性以及抗體分子 天然結構受到的影響也會增加，最終導致藥物分子的清除率增高，體內半衰期降低。

不同偶聯技術決定藥物-抗體比（DAR 值），治療窗口為評價 ADC 綜合性能的重要 標準。藥物-抗體比(DAR 值)是指抗體所連接藥物數量的平均值，它是能夠表徵 ADC 藥物高效低毒性，即治療窗口的重要屬性。ADC 藥物作為一種基於化療藥物連接抗 體，通過抗體靶向性抵消化療藥物對普通細胞的毒副作用，同時解決抗體藥物耐受 劑量高但治療作用較差缺點的新型藥物，量化指標治療窗口是目前評判 ADC 藥物 能否實現高效靶向殺傷的重要標準。治療窗口越寬泛，ADC 藥物的藥效以及安全性 越好，即達到 ADC 通過結合高效細胞毒性藥物與靶標特異性抗體將細胞毒性藥物 直接送達病變組織，同時限制藥物在非目標組織中毒性的效果。

2.ADC藥物協同共贏的技術核心—抗體、連接子、毒素、偶聯技術

具體來説，ADC 藥物治療腫瘤類疾病主要通過抗體帶來的細胞毒作用、受體干擾作 用，以及效應分子的細胞毒性兩方面實現。其中，抗體的細胞毒作用又分為抗體依 賴的細胞毒性作用(ADCC)、補體依賴性細胞毒性作用(CDC)、抗體介導的胞吞作用 (ADCP)三種；效應分子的殺傷效應可以分為直接殺傷和旁觀者殺傷效應（Bystander killing effect）兩種途徑。

在這些機制中，最主要的殺傷途徑還是來自於毒素的直接殺傷以及旁觀者殺傷效應。典型的 ADC 藥物由於大多采用內化后釋放毒素的方式，爲了促進其內化，會刻意 的修飾抗體的 Fc 段以適當削弱其免疫作用，但是也有新型的 ADC 藥物將抗體的免 疫作用提高，配合胞外釋放毒素實現免疫殺傷、毒素殺傷結合的設計。目前的 ADC 創新葯物設計均在儘可能的增加其旁觀者殺傷效應，實現治療的高效性。

2.1.抗體與靶抗原—ADC的制導系統

2.1.1.ADC靶點的選擇

ADC 的靶點直接決定了 ADC 藥物分子的作用機制與適應症，但同時可能帶來相對 應的靶點毒性。解決靶點毒性，除了選擇低毒靶點以外，還可以針對抗體進行篩選 改造，製造出精確靶向腫瘤細胞靶點的抗體，因此靶點毒性與靶點選擇、抗體篩選 密切相關。

一般來説，ADC 藥物靶向抗原的挑選有以下原則：1、腫瘤組織中高度表達，正常組織少量表達或不表達：直接影響 ADC 靶點毒性的 強弱，若 ADC 分子結合到了正常組織中的靶點，會導致正常組織的嚴重損傷，例如 Trop-2 靶點會在上皮細胞中高度表達，未選擇合適的抗體可能會導致皮疹等嚴重皮 膚副作用。2、抗原不會從腫瘤細胞脱落進入血漿；保證 ADC 小分子高效靶向性、避免毒性。3、抗原可以介導 ADC 分子內化：ADC 內化效率直接決定了 ADC 的殺傷效率。由 於目前 ADC 基本採用內化后脱落毒素的機制，因此需要選擇內化效率高的靶點。如果靶點的內化效率低下，可能會導致藥物在血漿中被代謝后仍然沒有足量藥物進入並殺傷靶細胞；但靶點的內化效率低也可以通過抗體彌補，如果篩選出高內化速 度的抗體，可以彌補一部分靶點的低內吞效率。

2.1.2.ADC抗體的選擇

ADC 抗體決定了 ADC 的靶向能力強弱，抗體的挑選原則主要有以下幾點：1.與靶 點結合能力高；2.能夠快速內化；3.低免疫原性；4.血漿半衰期長。免疫原性主要與 抗體人源化程度有關，如果選擇人源化程度低的抗體可能會導致人體自身免疫系統 的免疫反應從而帶來副作用且降低半衰期。半衰期則主要影響 ADC 的給藥頻率和 藥效，由於 ADC 藥物進入身體后絕大多數停留在血漿中，只有約 1%的分子會進入 腫瘤組織，因此半衰期長的 ADC 能夠在血漿中停留更長的時間，從而有更多的機 會進入腫瘤組織並殺死腫瘤細胞，因此半衰期長的 ADC 能有更好的療效以及更長 的給藥頻率。IgG 有 4 種亞型，其中，IgG1 是 ADC 應用最多的抗體亞型，由於其半衰期長、滲 透性較好、免疫作用強，因此基本所有 ADC 藥物均選擇 IgG1 抗體。

抗體按照人源化程度可以將抗體分為鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體，隨着人源化 程度加強，抗體免疫原性降低、半衰期變長，但是親和力會變差。目前 ADC 藥物除 了少數（Adcetris、Lumoxiti、Akalux、Zynlonta）治療血液瘤的藥物選用鼠抗體或 嵌合抗體外，其他均選用人源化的抗體。由於血液瘤病灶即在血液中，因此選用親和力強但是半衰期短的非人源抗體效果並不差，但是實體瘤中由於抗體難以滲透到 腫瘤組織，一般選用高度人源化抗體以儘量提高滲透性。

3.前沿技術的選擇：抗體的前沿技術主要有以下幾點：糖基化修飾、抗體片段、前 抗體、雙特異性抗體。從目前的研究狀況來看，糖基化修飾目前主要應用於單抗產 品上，ADC 藥物並沒有使用該技術的產品；抗體片段已經有魯莫西替等產品使用， 且技術較為成熟。前抗體、雙特異性抗體目前處於臨牀探索階段，如 ZW49、CX2029 等臨牀階段的產品採用了這些技術。

2.2.毒素—ADC的殺傷系

2.2.1.ADC毒素的挑選原則

ADC 的彈頭（毒素）直接決定了 ADC 藥物殺傷腫瘤細胞的機制、能力等關鍵因素， 是 ADC 藥物最核心的因素。理想的 ADC 毒素需要同時具備對腫瘤細胞的高效殺傷 性以及在正常組織中的安全性。ADC 的毒素有以下幾個挑選原則：1.藥理機制明確；2.對腫瘤細胞毒性極高；3.能 夠被化學修飾以調整其性能；4.正常組織中毒副作用低。

2.2.2.ADC常用毒素介紹

目前 ADC 常用的毒素主要有兩大類：微管抑制劑類、DNA 損傷劑類，除此之外還 有一些創新性機制的新型毒素。1、 微管抑制劑類：所有微管抑制劑的作用機制都很相似，通過阻斷微管蛋白組裝 從而讓細胞分裂停滯在 G2/M 期從而誘導細胞凋亡。正式由於其機制使其只能 作用於分裂期的細胞，無法有效殺傷靜止期癌細胞。目前微管抑制劑主要有 3 小類：澳瑞他汀類、美登素類、Tubulysin 類。

2、 DNA 損傷劑類：DNA 損傷劑的機制有兩種：第一種是靶向 DNA 的小溝，分別 通過斷裂單烷基腺嘌呤鹼基或交聯鳥嘌呤鹼基來讓 DNA 損傷，從而殺死靶細 胞；第二種是作用於 DNA 拓撲異構酶 I 上從而導致細胞死亡。目前 DNA 損傷 劑大類中主要有 3 小類藥物：卡奇黴素類（Calicheamicin）、安麴黴素類（PBD）、 喜樹鹼類，前兩種均是靶向 DNA 小溝的損傷劑，喜樹鹼類是 DNA 拓撲異構酶 I 抑制劑。

3、 創新機制毒素：創新類毒素分為物理毒素和新型化學毒素，其中物理毒素有核 素、光敏性毒素等；新型化學毒素有蛋白質合成抑制劑等毒素。目前通用的毒素中，PBD 毒性最高，IC50（某種藥物誘導腫瘤細胞凋亡 50%的濃 度）可以達到 10-11 以下，其次是美登素類、澳瑞他汀類、喜樹鹼類。其中，喜樹鹼 類毒性偏低，某些ADC 如Trodelvy使用的SN38 其實是伊利替康的活性代謝產物， 毒性與一般化療藥物無異。

影響毒素能否發揮旁觀者殺傷效應的因素主要有兩點：連接子能否裂解、毒素能否 穿膜。其中毒素能否穿膜是決定性因素，就算使用可提前裂解的連接子讓毒素在腫 瘤微環境中提前釋放，如果毒素無法透過細胞膜達到其發揮作用的細胞器，藥物仍 然無法實現範圍殺傷。而毒素能否穿膜的決定性因素就是毒素疏水性的強弱，一般 而言疏水性強的毒素跨膜能力強，反之親水性越強跨膜能力越弱。疏水性強的毒素 如 MMAE、DM4、Tubulysin、PBD 類、喜樹鹼類、卡奇黴素類等毒素一般搭配可 裂解連接子充分釋放其旁觀者殺傷效應的潛力；而親水性強的毒素如 MMAF、DM1、 α-鵝膏蕈鹼等一般搭配不可裂解連接子增強其穩定性。

一般而言腫瘤細胞的耐藥性的產生是由於一種跨膜轉運蛋白多藥耐藥蛋白 1 （MDR1）的表達，其具有轉運疏水化合物的特性。因此，疏水性過高的藥物在治 療進行一段時間后可能會出現耐藥性，而親水性強的藥物基本不會有耐藥性。

2.3.連接子與偶聯技術—ADC穩定性的關鍵因素

2.3.1.連接子的挑選原則和類型

連接子由三部分組成：隔離棒、裂解區、釋放區。其中，裂解區是連接子的核心， 連接子的斷裂部位發生在裂解區；隔離棒和釋放區的作用都是修飾親水/疏水性，一 般會採用 MC（馬來酰亞胺己酰基）、PEG（聚乙二醇）、PABC（對氨基苯甲醇）。其中釋放區會在連接子斷裂后與毒素一起釋放，因此釋放區還可以修飾連接子斷裂 后毒素的親水/疏水性。連接子的挑選原則主要有以下幾點：1.血液中足夠穩定；2.ADC 被內吞或達到腫瘤 組織后能有效斷裂；3.能夠給 ADC 整體帶來親水/疏水性修飾。其中第三點尤為重 要，因為如果 ADC 毒素端的親水性過強，再血液中會相互聚合成團從而無法發揮 作用，因此修飾親水/疏水性是連接子的重大作用之一。

2.3.2.ADC偶聯技術的介紹以及DAR值

偶聯技術是影響 ADC 藥物 DAR 值的決定性因素，也是 ADC 藥物技術開發最為困 難的壁壘。目前偶聯技術可以分為非定點偶聯技術、定點偶聯技術兩大類。其中非 定點偶聯技術可以分為基於賴氨酸的偶聯技術和基於半胱氨酸的偶聯技術；定點偶 聯技術目前主流的有鏈間半胱氨酸定點偶聯技術、工程化突變半胱氨酸偶聯（Thio-mab）技術、非天然氨基酸偶聯技術、酶促偶聯技術、糖基偶聯技術、臨近誘導抗 體偶聯（pClick）技術幾種。偶聯技術選擇的標準有工藝簡潔性、方法通用性兩點。如果一種偶聯技術的工藝成本足夠低，適配的連接子、毒素類型足夠普遍，就能夠 被應用於大批量生產。目前隨着第三代 ADC 時代的到來，定點偶聯技術已經成為 ADC 技術發展的趨勢，越來越多的企業開始自研或引入偶聯技術以提高 ADC 的性 能。

1.基於賴氨酸的偶聯技術：抗體表面賴氨酸能和連接子上的 MC 反應可以構建 ADC。但是抗體中可以連接的位點超過 20 個，所以這些位點的偶聯導致異質混合物的產 生，因此採用賴氨酸偶聯得到的 ADC 異質性較強。目前賴氨酸偶聯技術能生成 DAR=0-8 的 ADC 藥物，採用賴氨酸偶聯的藥物有 Mylotarg、Kadcyla、Besponsa、 Akalux 四種。2.基於半胱氨酸的偶聯技術：抗體上的半胱氨酸還原后的二硫鍵和連接子上的 MC 發生反應可以構建 ADC。一個抗體中有 16 對二硫鍵，其中 12 對為鏈內，4 對為鏈 間，其中鏈間二硫鍵是應用最多的位點。半胱氨酸偶聯可以顯着降低 ADC 的異質 性，以及獲得比基於賴氨酸偶聯的 ADC 更高的均一性。目前半胱氨酸偶聯技術能 生成 DAR=0-8 的藥物，採用半胱氨酸偶聯技術的 ADC 有 Adcetris、Polivy、Padcev、 Blenrep、Zynlonta、RC48、Tivdak 等藥物。

3.鏈間半胱氨酸定點偶聯技術：鏈間半胱氨酸定點偶聯技術通過將抗體鏈間的 4 對 二硫鍵全部還原后連接毒素，可以得到 DAR=8 且位點相同的 ADC。雖然實現了定 點偶聯的效果，但其實鏈間半胱氨酸全還原仍然使用了非定點歐聯的技術手段，並 且只能產生 DAR=8 的產物。目前使用該技術的藥物有 Enhertu、Trodelvy。4.工程化突變半胱氨酸偶聯（Thio-mab）技術：工程化突變半胱氨酸偶聯技術通過 將抗體一些指定位點的氨基酸突變為半胱氨酸后將半胱氨酸還原出二硫鍵然后連 接毒素。一般來説該偶聯方式生產的藥物 DAR=2，但也可以通過突變不同位點改變 DAR 值。

5.非天然氨基酸偶聯技術：該技術通過在抗體的原始序列中人為加入非天然氨基酸， 使其在抗體表面呈現可方便偶聯的特異性位點，進而獲得位點確定，DAR 值均一的ADC。非天然氨基酸偶聯可以隨意突變非天然氨基酸，並且得到 DAR 值任意的 ADC。6.酶促偶聯技術：酶促偶聯技術需要構造特定的工程性酶，同時要在抗體上引入特 定位點，通過工程性酶催化抗體與連接子連接生成 ADC。該技術同樣可以選擇位點， 得到任意 DAR 值的 ADC。

7.糖基偶聯技術：通過用糖苷內切酶修飾天然蛋白質中不同的糖基而曝露出 N-乙酰 氨基葡萄糖，然后經疊氮修飾后的 N-乙酰半乳糖胺利用糖基轉移酶連接到抗體的 N-乙酰氨基葡萄糖上，最后發生點擊化學反應可以得到定點偶連的 ADC。這種方 法同樣可以獲得任何 DAR 值的 ADC。8.臨近誘導抗體偶聯（pClick）技術：臨近誘導技術的特點是無需對抗體進行任何 改造，而是將毒素-連接子與抗體親和蛋白相連，然后讓抗體親和蛋白再與抗體進行 臨近誘導反應，從而獲得任意 DAR 值的 ADC 分子。

2.3.3.ADC藥物DAR值的選擇

藥抗比（DAR）以及其分佈範圍，以及每個藥物的偶聯位置對 ADC 分子的穩定性、 治療窗都有重要影響。理論上較高的 DAR 值對應更強的藥效，然而隨着 DAR 值增 加，ADC 的疏水性以及抗體分子天然結構受到的影響也會增加，最終導致藥物分子 的清除率增高，體內半衰期降低，以及藥物毒性提高。目前獲得 DAR 值均一的 ADC 有兩種途徑：採用非定點偶聯技術然后進行層析分離純化獲得、採用定點偶聯技術 直接獲得。

2.4.海外核心ADC藥物平臺—Seagen

Seagen 的藥物平臺有兩個核心化合物：Vedotin、Mafodotin。其中，Vedotin 分子 採用 MMAE 毒素；Mafodotin 分子採用 MMAF 毒素，兩個平臺的區別在於穩定性 高低與旁觀者效應的有無。Vedotin 平臺最早來源於 Seagen 前身 Seattle Genetics 與 BMS 合作研發出的 MMAE 毒素，隨后公司研發出了 MC-VC-PABC 的蛋白酶可裂解連接子，從而構成 了 Vedotin 平臺，分子式為 MC-VC-PABC-MMAE。同時，該平臺採用半胱氨酸隨 機偶聯技術，配合分離純化可以生產 DAR=0-8 的均一 DAR 值隨機位點的 ADC 分 子。該平臺藥物的性能特點是：1.毒素殺傷性適中，一般採取 DAR=4；2.藥物擁有 優秀的旁觀者殺傷效應；3.藥物適應症既可以為實體瘤也可以為血液瘤，抗體也可 以任意選擇。

該平臺一共擁有 Adcetris、Polivy、Padcev、RC48、Tivdak 五款上市藥物。其中 Adcetris、Padcev、Tivdak 目前為 Seagen 持有權益，Polivy 是 Seagen 與羅氏合 作開發的藥物，RC48 是榮昌生物繞過專利保護后研發隨后被 Seagen 買入海外權 益的藥物。

Mafodotin 藥物平臺由不可裂解連接子 MC 與 MMAF 毒素組成。由於 MMAF 在細 胞內會被自然的處理為離子形式，再加上 MC 的穩定性，Mafodotin 平臺的藥物基 本沒有任何旁觀者殺傷效應，但與此同時其穩定性也非常高。由於 MC 在偶聯反應 中的泛用性，Mafodotin 平臺也可以通過半胱氨酸隨機偶聯技術產生 DAR=0-8 任意數值的 DAR 值均一、偶聯位點不均一的 ADC。同時，其也可以選擇任意類型的抗 體，靶向任意腫瘤適應症。該平臺目前只有 Blenrep 一款藥物，該藥物為 Seagen 與 GSK 合作開發。

數值的 DAR 值均一、偶聯位點不均一的 ADC。同時，其也可以選擇任意類型的抗 體，靶向任意腫瘤適應症。該平臺目前只有 Blenrep 一款藥物，該藥物為 Seagen 與 GSK 合作開發。已有多個核心臨牀試驗證明 Adcetris 治療淋巴瘤的高效。Adcetris 不僅獲得 FDA 突 破性療法認證，引入國內后也被選入如「抗體藥物偶聯物治療惡性腫瘤臨牀應用專家 共識（2020 版）」等多個專家共識推薦中。

2.5.海外核心ADC藥物平臺—第一三共

第一三共目前擁有一個 ADC 藥物平臺，核心分子是其獨創的依喜替康類似物 Dxd 毒素，輔以其自研的 GGFG 蛋白酶可裂解四肽連接子，共同組成 Deruxtecan 化合 物。同時，其偶聯方式一般選用鏈間半胱氨酸定點偶聯技術，通過將鏈間的半胱氨 酸全部還原露出 8 個二硫鍵然后連接 8 個毒素分子，形成 DAR=8 的均一 DAR 值 均一位點 ADC。目前第一三共只有一款 ADC 上市，即 Enhertu（德喜曲妥珠單抗）。其於 2019 年 上市，但 2021 年銷售額已經達到 5.43 億美元，位居 ADC 藥物中銷售額第 3，實 體瘤 ADC 銷售額第二。多家分析機構預計其於 2025 年之前銷售額將會超過目前 ADC 銷售額第一的恩美曲妥珠單抗。

德喜曲妥珠單抗由人源化 HER2 抗體曲妥珠單抗通過蛋白酶可裂解連接子 GGPG 與喜樹鹼類似物 Dxd 連接而成，同時其採用鏈間半胱氨酸全還原偶聯方式，DAR 值 為穩定的 8。

Enhertu 的亮眼之處主要有以下兩點：1.適應症廣泛，基本涵蓋了所有主流實體瘤。2.效能高，對多個適應症的療效均高於目前最有效的恩美曲妥珠。首先是乳腺癌適 應症，第一三共以 DESTINY-Breast 系列為名進行了 8 個關鍵臨牀試驗。在這 8 個 臨牀實驗中最重要的有三個：首先是 DESTINY-Breast01，Enhertu 依靠此臨牀實 驗結果通過了 FDA 的 NDA 申報。其次是 DESTINY-Breast03，Enhertu 依靠此頭 對頭實驗證明了其有效性優於當前主流的 HER2 ADC 恩美曲妥珠。最后是 DESTINY-Breast04，在該臨牀試驗中 Enhertu 首次被應用於 HER2 低表達乳腺癌， 證明了其對乳腺癌治療的廣泛性。

同時，Enhertu 還在胃癌、非小細胞肺癌領域有優秀效果，第一三共分別在 2021 年 和 2022 年公佈了 Enhertu 在非小細胞肺癌、胃癌領域的臨牀結果。在非小細胞肺 癌領域 Enhertu 還獲得了 FDA 的突破性療法認定。總的來看，Enhertu 是一款潛力 極大的實體瘤 ADC 產品，由於其出色的療效和廣泛的適應症，其在實體瘤領域的 競爭力已經超過目前唯一的對手恩美曲妥珠。未來，實體瘤領域 ADC 新產品必定 無法逃脱與 Enhertu 頭對頭的比較，實體瘤領域 ADC 的競爭已然來到「一超多強」的新格局。

2.6.ADC技術平臺介紹—Synaffix技術

ADC 藥物由於模塊化強，因此研發、生產外包率很高。因此，部分擁有 ADC 研發 或生產技術的企業選擇作為 CMO/CRO/CDMO 方為藥企提供服務。目前主要有兩 種技術合作方式：純技術平臺（CRO 模式）、CDMO 模式。其中代表企業分別是 Synaffix 和藥明康德（維權）。Synaffix BV 是荷蘭一家生物技術公司，專注於進行 ADC 藥物技術授權工作，到目 前為止，其合作伙伴包括 ADC therapeutics、Mersana therapeutics、美雅珂、 Miracogen、信達生物、普方生物等藥企。其中最高合作金額已經超過 5.68 億美元。GlycoConnect™：酶重塑定點偶聯是一種定點歐聯技術，應用天然糖基化位點實現 定點偶聯。其專利中披露了一種利用內切糖苷酶對 N-乙酰葡糖胺的抗體聚糖進行去 糖基化，得到包含 N-乙酰葡糖胺取代基的抗體。通過 Synaffix 研發的兩種工程化改 造酶，來實現定點、定 DAR 值偶聯。

（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息，請參閱報告原文。）