60年研發多次折戟，兩款老年人呼吸道合胞病毒疫苗獲美FDA推薦

·首款針對60歲以上老年人的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗或將上市，但FDA仍強調，疫苗安全性還需再驗證，可能出現與疫苗有關的神經系統疾病。

RSV疫苗的研發不易，過去60多年間，輝瑞、美國Novavax等藥企都曾在這一領域折戟。

RSV疫苗市場，兩家生物醫藥企業巨頭正面交鋒。

美國當地時間3月1日，生物醫藥行業媒體Fierce Biotech報道稱，英國藥企葛蘭素史克（GSK.US）針對60歲及以上成年人的呼吸道合胞病毒（RSV）候選疫苗RSVPreF3 OA，獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）疫苗與相關生物製品產品諮詢委員會（VRBPAC）的推薦。

隨后，GSK官方表示，此次投票一致認為相關數據能夠支持疫苗的有效性，並以10比2的票數通過了對該疫苗安全性的支持。預計FDA將在2023年5月3日前作出是否批准該疫苗在美國上市的決定，該疫苗有可能成為首個獲批上市的針對老年人的RSV疫苗。

GSK疫苗研發部全球負責人Phil Dormitzer表示：「今天的投票讓我們距離推出世界上第一款RSV疫苗更近了一步。RSV是一種可能導致嚴重疾病的呼吸道病毒，我們很高興顧問委員會看到了該款疫苗的實力和有效性，這將對世界公共衞生產生積極影響。」

不過，近期得到FDA支持的不止GSK一家。美國當地時間2月28日，美國藥企輝瑞（Pfizer）公司宣佈，FDA疫苗與相關生物製品產品諮詢委員會（VRBPAC）成員以7：4的投票結果認為，現有數據足以支持其RSV二價候選疫苗RSVpreF（PF-06928316）的有效性。同時，諮詢委員會以7：4的票數支持該候選疫苗的安全性。

輝瑞疫苗研發部門高級副總裁兼首席科學官Annaliesa Anderson博士説道：「在老年人中，RSV可導致嚴重疾病、住院甚至死亡，因此這一高危人羣非常需要受到保護。我們對今天VRBPAC會議的結果感到鼓舞，因為這證明了我們的科學實力和將這一重要候選疫苗推向市場的努力。我們期待與FDA合作，以完成對我們申請的審評。」

60年研發黑洞的RSV疫苗終於要起風了嗎？

60年研發黑洞

GSK首席科學官Tony Wood曾説，「儘管經過60多年的研究，如今RSV仍然是沒有有效疫苗的主要傳染病之一」。

RSV即呼吸道合胞病毒，是一種十分「狡猾」的病毒，專挑「軟柿子」捏。身強體壯的年輕人感染了RSV，一般表現爲頭疼腦熱等症狀。但對嬰幼兒、老年人這些弱勢羣體來説，RSV病毒的威脅可以説是致命的。它可能加重慢性阻塞性肺疾病（COPD），哮喘、慢性心力衰竭等疾病，導致住院甚至死亡，它是目前尚未獲得有效疫苗和針對性治療手段的主要傳染病之一。世界衞生組織（WHO）估計每年全球有6400萬兒童感染RSV，其中16萬兒童死於RSV感染，是導致兒童死亡的重要原因。

但RSV疫苗的研發不易，過去60多年間，輝瑞、美國Novavax（諾瓦瓦克斯醫藥公司）等藥企都曾在這一領域折戟。

早在1955年，研究人員就發現了RSV病原體。率先踏足這一領域的是輝瑞。當時，用福爾馬林滅活病毒，再製備成疫苗是常用的方法，如脊髓灰質炎疫苗就使用了此方法。所以起初輝瑞研發了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV）。

但沒想到，即便使用RSV病毒的「屍體」，也對人類造成了極大傷害。在臨牀試驗中，FI-RSV疫苗不但沒能預防患兒感染RSV病毒，反而導致了自然感染RSV后呼吸道疾病的加重。此次試驗中，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。因此很長一段時間內，RSV疫苗的研發幾乎停滯不前。

因新冠疫苗為人所熟知的Novavax，也曾多次在RSV疫苗上折戟。其研發的F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），曾一度被視作最具潛力的RSV疫苗。該疫苗在1600名老年人蔘與的II期臨牀研究中大獲成功。

但成功沒能延續下去。在2016年一項大規模的III期臨牀研究中，ResVax在老年患者羣體中幾乎沒有什麼效果。Novavax市值因此下跌85%，公司一度陷入經營困難，只能裁員近三分之一自救。

RSV疫苗研發難點之一就是抗原選擇。在RSV病毒表面存在着G、F、SH三種蛋白，其中F蛋白是病毒入侵人體的關鍵，也是理想靶標。但F蛋白有兩副「面孔」，在感染人體之前，F蛋白處於融合前(pre-F)的亞穩態結構，而在感染人體后，F蛋白又會不可預測地轉換為另一種穩定的融合后(post-F)結構。由於post-F激發的免疫反應較弱，科學家一般使用pre-F，但其結構的不穩定性也增大了疫苗研發難度。

此外，不同風險人羣的疫苗使用策略也不同。比如，對於4~5個月以下的嬰兒來説，由於其先天性免疫和適應性免疫都未發育，因此接種疫苗后，發生疫苗介導疾病的風險會更高。所以對嬰兒來説，安全性是首要的。

而對老年人來説，他們可能已經對RSV病毒有了一定免疫力，但免疫力還沒那麼強，所以老年人需要更強效的疫苗。

這種情況下，即便RSV疫苗成功問世，也很難對所有高風險人羣都起到作用。此外，RSV疫苗研發過程還面臨沒有合適的動物模型、血清學標誌物等許多難題。

初見曙光

但每次失敗都是一點亮光，它們共同組成最終照亮人類健康事業的燈塔。2022年6月11日，GSK公佈了RSVPreF3 OA疫苗III期臨牀結果。臨牀結果顯示，60歲以上老年人，在接種該RSV疫苗一個月后，引發了強大的體液和細胞免疫。其中RSV-A中和抗體增加了近10倍，RSVPreF3 IgG抗體增加了12倍以上。2022年11月，FDA授予RSVPreF3 OA優先審評資格。

這也是RSV疫苗第一次在60歲以上人羣中顯示出顯著的統計學意義，這可能意味着巨大的銷量。Vantage（一家生物醫藥領域的新聞和分析機構）在2022年12月發佈的年度世界預覽報告中預測，GSK在2028年的銷售額可能達到18億美元。

一款疫苗的誕生點燃的是整個RSV賽道。2022年8月，輝瑞公佈其在研的雙價RSV候選疫苗RSVpreF III期臨牀試驗的積極頂線結果，數據顯示該疫苗保護力達66.7%（96.6% CI：28.8-85.8），並且耐受性良好，也沒有出現安全性的顧慮。距此4個月前，輝瑞曾發佈公告稱，將以高達5.25億美元收購專注RSV研究的英國藥企ReViral、及其RSV治療候選藥物。

2022年12月，FDA授予RSVpreF優先審評資格，用於預防60歲及以上人羣出現由RSV引起的下呼吸道疾病。2023年2月，FDA再次授予RSVpreF優先審評資格，該疫苗可注射給懷孕婦女，使其產生主動免疫，進而預防自出生起至六個月大的嬰兒感染RSV引起的下呼吸道疾病。這項生物製品許可申請（BLA）的PDUFA（《處方藥使用者費用法案》）日期為2023年8月。若獲批，此疫苗將會成為使用於懷孕婦女，以避免嬰兒出生后感染RSV相關疾病的首款疫苗。

輝瑞首席執行官Albert Boura在2022年11月的輝瑞公司第三季度電話財報會議上表示，這兩個適應症共同代表着潛在的數十億美元峰值銷售機會。

至此，輝瑞和葛蘭素史克的RSV疫苗都獲得了FDA的優先審查，審查結果預計於2023年5月公佈。

百億市場藍海

與此同時，更多潛在的RSV競爭對手正躍躍欲試。

2017年，英國藥企阿斯利康和法國藥企賽諾菲巴斯德（賽諾菲集團的疫苗事業部）宣佈達成一項合作協議，共同開發和商業化用於預防新生兒和嬰兒RSV下呼吸道感染（LRTI）的nirsevimab生物製劑。據合作協議，賽諾菲巴斯德將支付1.2億歐元的預付款，並在達到某些與開發和銷售相關的里程碑后支付4.95億歐元，隨后兩家公司平均分攤所有的成本和利潤。

2022年11月4日，阿斯利康和賽諾菲共同宣佈，nirsevimab已被歐盟（EU）批准用於預防新生兒和嬰兒呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道疾病。2022年，nirsevimab申請的生物製品許可申請（BLA）被FDA受理，PDUFA（《處方藥使用者費用法案》）日期在2023年第三季度。

這意味着如果按時獲批，GSK的RSVPreF3 OA疫苗、GSK的RSVpreF疫苗，以及阿斯利康/賽諾菲巴斯德的nirsevimab生物製劑三款產品可能在2023年美國RSV季節（約從2023年10月至2024年4月）同時上市。

但隱憂也無處不在，最突出的就是吉蘭-巴雷綜合徵（Guillain-Barré Syndrome，GBS）。它是一種罕見的神經系統疾病，其症狀從虛弱到癱瘓不等。在輝瑞和GSK的RSV疫苗試驗期間，均出現了接種疫苗后患上吉蘭-巴雷綜合徵的病例。FDA顧問委員會主席Hana El Sahly博士表示，在批准之前還需要更多的安全數據。委員會成員MarieGriffin博士也稱：「兩家公司的試驗中都出現瞭如此罕見的疾病，這一事實令人不安。」此外，GSK也在2022年宣佈停止3項針對母體呼吸道合胞病毒候選者的RSV疫苗研究，

RSV研發這片藍海還將引來更多「交鋒」。2021年登陸納斯達克的美國藥企Icosavax在2022年12月宣佈了RSV疫苗相關進展后，股價一夜翻倍（12月14日漲超112%），三個交易日（12月14日至12月16日）漲超137%。據灼識諮詢研究數據顯示，RSV藥物全球整體市場規模（包括治療藥物及預防藥物），預計將從2020年的18億美元增長至2030年的128億美元，年複合增長率達到21.4%。其中針對兒童的RSV藥物預計將從2020年的18億美元增至2030年的117億美元，將佔全球RSV藥物市場的91.1%。