輝瑞收購Seagen背后，這幾家ADC「先驅」只留下傳説！

轉自：一度醫藥

2023年開年，抗體-藥物偶聯物（ADC）便在全球範圍內掀起軒然大波。

2月23日，康諾亞生物和樂普生物共同宣佈，與阿斯利康就Claudin18.2 ADC新葯CMG901達成全球獨家授權協議。

2月24日，國家藥監局（NMPA）官網公示，阿斯利康和第一三共聯合開發的注射用德曲妥珠單抗（Enhertu，DS-8201）在國內獲批上市。國內上市的ADC藥物再度擴容。

此外，在默沙東收購未果后，有報道稱，「宇宙第一大藥企」輝瑞正在商談收購Seagen。公開信息顯示，經過20多年的探索，Seagen建立起一條優質的ADC產品管線，擁有四款已上市產品：Adcetris、Padcev、Tivdak和Polivy。

從首款藥物獲FDA批准上市，ADC領域開始顯示出蓬勃的發展動能。在眾人羨慕Seagen今日的成功之時，一度醫藥和你一起復盤那些不如Seagen幸運的ADC「先驅們」。

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Sesen Bio沒落：

研發管線單一、弄虛作假

Sesen Bio, Inc.（NASDAQ:SESN）成立於2008年，前稱Eleven Biotherapeutics, Inc.（原NASDAQ:EBIO），總部位於美國馬薩諸塞州Cambridge，是一家臨牀階段的生物製藥公司，為癌症患者開發下一代ADC療法。

Sesen Bio的主要研發產品是是抗體藥物偶聯物Vicineum（oportuzumab monatox），它由重組人源化抗腫瘤細胞表面的上皮細胞粘附分子（EpCAM）抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯而成，結合癌細胞表達的EpCAM進入細胞，誘導細胞凋亡。

然而，在2021年 8 月，Sesen Bio申報的首個ADC產品Vicineum被FDA拒絕批准用於膀胱癌的生物製品許可申請（BLA）申請。這個消息對該公司造成致命打擊。隨后的新聞報道披露，該公司的關鍵臨牀試驗中存在2000多項違規行為。隨着Vicineum的未來變得不確定，Sesen已從榜單競爭力排名前五消失。

緊接着，2021年8 月 26 日，該公司已經撤回了Vicineum 在歐洲的上市申請。受此兩則消息影響，Sesen 股價重挫60%多。

2022年7月18日，在Vicineum遭到FDA拒絕批准不到1年后，Sesen Bio近日宣佈停止該適應症的（高風險對卡介苗（BCG）無應答的非肌層浸潤性膀胱癌--NMIBC）開發，受此利空消息影響，Sesen Bio股價下跌了31%，僅為0.6美元/股。目前，Sesen Bio已經從最高點4.35美元跌到現在的0.58美元（截止到2023年2月28日）。

Sesen Bio目前生存艱難，岌岌可危，由此我們得出的經驗教訓就是一個公司的研發產品不能太單一，把所有的希望都押在一個產品上無疑是冒險的，最重要的是不能弄虛作假。作假的臨牀數據不僅是對患者的不負責任，也是對投資者的不負責任，深深打擊了投資者的信心。

2

BioAtla股價大跌：臨牀療效不佳

BioAtla, Inc.(NASDAQ:BCAB)創立於2007年，總部位於美國加利福尼亞州San Diego，是一家領先生物製藥公司，在加利福尼亞州聖地亞哥和中國北京設有業務部門。BioAtla, Inc.於2020年11月13日遞交IPO招股説明書，於2020年12月16日IPO上市登錄納斯達克，發行價18美元，發行940萬股，募資1.692億美金。

該公司致力於開發更安全，更有效的抗癌藥物，其活性Biologics™（CAB）平臺利用患病組織獨特的微環境來更有效地靶向癌症。BioAtla的條件激活CAB技術本質上是一種前抗體技術，在此基礎上BioAtla開發了需要控制毒性的ADC、CTLA4抗體、CD3雙抗等新葯，包括靶向AXL的ADC新葯BA3011，靶向ROR2的ADC新葯BA3021和靶向Nectin-4的 ADC新葯BA3361等。

2023年1月10日，BioAtla公佈了AXL ADC新葯BA-3011的最新臨牀數據中BA-3011沒有達到療效，受此消息影響，BioAtla當天股價大跌46%，市值僅剩下1.55億美元，截止到2023年2月28日，BioAtla的股價只有2.98美元，市值大大縮水。

到目前為止，所有的前抗體技術都沒有真正完成臨牀概念驗證，更多的時候是改善了安全性的同時，療效也大打折扣。

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Mersana：仍未徹底走出困境？

Mersana Therapeutics, Inc.於2002年2月以名稱Nanopharma Corp.在特拉華州註冊成立。2005年11月，他們更名為Mersana Therapeutics，Inc.。2012年，公司資本重組，專注於為具有顯著未滿足需求的癌症患者提供ADCs開發。公司於2017年6月28日在納斯達克上市，發行價15美元，上市時市值約為3.39億美元。

Mersana的創新平臺是一個高效的引擎，建立了一個強大的發現管道。與使用第一代技術開發的ADC相比，他們的平臺為ADC創造了更高的安全性和有效性的機會。該公司的具有獨特的linker開發平臺包括DolaLock，Dolaflexin，Dolasynthen和Immunosynthen4。

Dolaflexin技術平臺使用一種名為「Fleximer「的水溶性多聚體將藥物分子與抗體結合在一起。這種多聚體具備高度生物相容性，可以被生物降解，能夠改善ADCs中藥物的水溶性，藥動學和免疫原性。與傳統ADCs的藥物抗體比一般為3~4不同，Dolaflexin技術平臺構造的ADC可以使藥物抗體比達到10~12。

DolaLock技術平臺能夠使搭載的毒性小分子auristatin在腫瘤細胞間短暫擴散后，被代謝成仍然具有很強藥效，但不能再穿過細胞膜的形態，把旁觀者效應控制在一定範圍內，從而獲得更安全、更有效的癌症治療。

Mersana專有的STING激動劑平臺Immunosynthen可產生全身給藥的ADC，在腫瘤駐留免疫細胞和抗原表達細胞中局部激活STING信號傳導，釋放先天免疫刺激的抗腫瘤潛力，有可能解決療效，遞送和耐受性方面的挑戰。

該公司的主要研發管線upifitamab rilsodotin（UpRi）是針對NaPi2b的首創基於Dolaflexin 技術的ADC，正在UPLIFT中進行研究。

UPLIFT是一項針對鉑類耐藥卵巢癌患者的單臂註冊試驗；UPGRADE-A，一項評估UpRi與卡鉑聯合使用的1期試驗;和UP-NEXT，一項3期臨牀試驗，在複發性鉑類敏感性卵巢癌中使用鉑雙聯藥物治療后，UpRi作為單一療法維持治療。

2022年12月14日，歐盟委員會（EC）將UpRi指定為治療卵巢癌的孤兒藥。

Mersana還在開發XMT-1660，一種基於Dolasynthen靶向B7-H4的ADC，以及基於Immunosynthen的XMT-2056，一種靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的ADC。

此外，還有很多合作公司也在使用Mersana的平臺來推進其ADC管道。

2021年1月5日，Mersana Therapeutics更新了XMT-1536（UpRi）的臨牀數據。在1期臨牀的卵巢癌拓展隊列中，ORR數據從2020年5月公佈的35%下降至28%，安全性上有31%的患者由於治療引起的不良反應減少劑量、推迟用藥或停止治療，39%的患者發生嚴重不良事件，發生了1例5級肺炎。受此消息影響，Mersana股價暴跌29%，收盤價18.7美元。

Mersana的股價經歷起起伏伏，最高時達到26.8美元，現在已經回落到5.46美元（截止到2023年2月27日），但是在2023年2月28日Mersana公佈最近的財報后，股價暴漲11%，收盤價到6.06美元。

Mersana公司不僅有自己獨特的linker技術開發平臺，而且在2022年12月22日，該宣佈與德國默克（Merck KGaA）子公司就最多兩個目標的新型Immunosynthen的ADCs達成研究合作和商業許可協議。2022年Mersana先后與楊森和GSK達成合作，總金額超23.6億美元。

2023年，Mersana在投資者交流會上披露了其最新的產品開發計劃，其針對卵巢癌的核心產品XMT-1536將於2023年底遞交BLA申請。

目前，全球範圍內呈現ADC研發火熱的繁榮景象，除了已上市藥物外，臨牀在研的超過200個，各大藥企蜂擁而上，但並非每個藥企都能成為最后的幸運者，尤其在資本寒冬之下，一次臨牀數據失敗可能就會使公司遭受重創。

目前臨牀在研的ADC藥物數量眾多，但研發有同質化傾向，上市后的競爭必然十分激烈。未來如何實現差異化競爭，是產品能夠脫穎而出的關鍵。一方面需要開發出更多靶點（如新型靶點TROP2、c-Met和PSMA等），擴大適應症範圍或提升已有適應症的療效；另一方面，針對已有的成熟靶點，通過優化linker、高效毒性小分子和提高DAR值等來發現更好的ADC藥物。

參考資料：

1.Antibody drug conjugate:the 「biological missile」 for targetedcancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93

2.Yuqi Yang, Shuhang Wang, Peiwen Ma, Yale Jiang, Keman Cheng, Yue Yu, Ning Jiang, Huilei Miao, Qiyu Tang, Funan Liu, Yan Zha, Ning Li, Drug conjugate-based anticancer therapy - 3.Current status and perspectives, Cancer Letters 552 (2023) 215969

4.Https://www.bioatla.com/cab-portfolio

5.Https://www.mersana.com

作者：Ho

主編：Mars