ARX788臨牀成功，乳腺癌HER2抗體偶聯藥物或再起波瀾

·「對於這項積極的三期試驗結果，我們祝賀我們的合作伙伴。這項大型三期試驗的積極數據為我們開發ARX788，以治療HER2陽性乳腺癌患者提供了進一步理論支持。」

繼阿斯利康和第一三共聯合開發的抗體偶聯藥物Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠）后，又一款抗HER2陽性乳腺癌藥物或將面世。

3月2日，中國浙江醫藥股份有限公司（以下簡稱「浙江醫藥」）發佈公告稱，已向中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）提交溝通申請，提前終止其下屬控股子公司浙江新碼生物醫藥有限公司（NovoCodex Biopharmaceuticals，以下簡稱「新碼生物」）研發的抗HER2陽性乳腺癌抗體偶聯藥物（ADC藥物）ARX788的有關研究，並提交新葯上市申請。

美國當地時間3月1日，美國藥企Ambrx Biopharma Inc.（以下簡稱「Ambrx」）宣佈，其與新碼生物合作研發的靶向HER2抗體偶聯藥物ARX788，在治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的隨機、開放、對照、II/III期多中心臨牀研究（研究編號：ZMC-ARX788-211或ACE-Breast-02）中展現出較好的效果。據此結果，新碼生物將尋求與中國國家藥品監督管理局（NMPA）展開對話，尋求ARX788在中國的上市申請。

該實驗（ACE-Breast-02）招募了441名曾接受過紫杉醇（taxane）和曲妥珠單抗（trastuzumab）治療的HER2陽性乳腺癌患者。符合條件的受試者以1：1的比例隨機分為兩組：接受ARX788治療組和接受拉帕替尼（lapatini）聯合卡培他濱（capecitabin）治療的對照組。

隨后，獨立數據監測委員（IDMC）對整個試驗進行了中期分析認為，該研究已經達到期中分析的界值，可以停止研究。該研究的主要研究終點為獨立評審委員（IRC）評估的無進展生存期（PFS，從治療開始到疾病進展或患者死亡之間的時間間隔）。IDMC決議表明，該研究達到了方案預設的有效性標準，與對照組拉帕替尼聯合卡培他濱相比，可以顯著延長無進展生存期，並具有顯著的統計學差異。

一切看似順利，但ARX788的「成長」並非如此簡單。

曾經的「棄兒」

2013年，浙江醫藥通過與美國Ambrx公司簽署《合作開發和許可協議》引入了這一產品。根據協議，浙江醫藥擁有ARX788在中國的商業開發權利，Ambrx保留ARX788在中國以外地區的商業權利。2016年該產品正式提交臨牀試驗申請，並在2017年獲准進行臨牀試驗。據浙江醫藥3月2日公告稱，目前一期臨牀研究已達到研究終點，仍有部分受試者持續接受后續治療；2020年，ARX788治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的II/III期臨牀研究啟動，該臨牀研究正在中國復旦大學附屬腫瘤醫院等86家中心同時開展。

2022年5月，復旦大學附屬腫瘤醫院張劍教授團隊在《臨牀癌症研究》（Clinical Cancer Research）發文稱，國產靶向HER2 ADC藥物ARX788的相關一期研究結果顯示，ARX788在HER2陽性晚期乳腺癌患者中具有良好的抗腫瘤活性，且安全性可控。

但2022年中時，Ambrx公司市值為1.14億美金，約合人民幣7.65億元。2022年10月18日，Ambrx宣佈進行戰略重組和業務更新，暫停HER2抗體偶聯藥物ARX788的內部開發並裁員15％，以保障其現金等有價物和有價證券能夠維持運營至2025年。據專注於生物醫藥領域的行業媒體fierce biotech稱：「這是因為受到了跨國藥企阿斯利康和日本藥企第一三共聯合開發的抗體偶聯藥物Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠）的壓力。」

2022年8月5日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了德曲妥珠在HER2低表達乳腺癌患者中的使用；2023年2月24日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准了阿斯利康和第一三共聯合開發的抗體偶聯藥物Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠）在過往治療耐藥的HER2陽性乳腺癌患者中使用。

美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳性博士周葉斌曾在澎湃科技撰文表示：「Trastuzumab Deruxtecan讓HER2靶向藥適用人羣從原來的不到20%的HER2陽性人羣，一下子增加到了一半以上的乳腺癌患者。Trastuzumab Deruxtecan的技術平臺——抗體偶聯藥物，曾經被寄予厚望，又屢次給出讓人失望的結果。可以説，直到Trastuzumab Deruxtecan的出現，抗體偶聯藥物才獲得了真正的‘正名’。這也是為什麼我們説Trastuzumab Deruxtecan在藥物研發方面，代表了一個技術平臺的突破。」

2023年1月，Ambrx任命Daniel O’Connor博士為首席執行官，Daniel表示，將盡快重啟ARX788的研發，對於此次的臨牀結果，他説道：「對於這項積極的三期試驗結果，我們祝賀我們的合作伙伴新碼生物。這項大型三期試驗的積極數據為我們開發ARX788，以治療HER2陽性乳腺癌患者提供了進一步理論支持。」

2023年1月，ARX788獲得美國FDA授予治療胃癌（包括胃食管結合部腺癌）的孤兒藥資格，以及治療HER2陽性乳腺癌的快速通道資格。2月，浙江醫藥和其下屬控股子公司浙江新碼生物醫藥有限公司（以下簡稱「新碼生物」）聯合申報，ARX788獲得了開展II/III 期臨牀試驗默認許可，擬用於治療胃癌和胃食管連接部腺癌。

擁擠的中國市場

在研究管線內卷的ADC藥物領域，沒有誰敢保證自己是唯一的贏家。據浙江醫藥3月2日公告，目前國內外已上市的靶向HER2治療用藥共有四種：曲妥珠單抗（Herceptin，2021年銷售額為26.9億瑞郎）、ado-trastuzumabemtansine（Kadcyla，2021年銷售額為19.8億瑞郎）、Trastuzumab Deruxtecan（德曲妥珠，2021年日本市場外銷售額為2.46億美元）和維迪西妥單抗（愛地希，2021年銷售額8400萬人民幣）。其中曲妥珠單抗、ado-trastuzumabemtansine和維迪西妥單抗國內已上市，阿斯利康/第一三共的第三代HER2-ADC藥物德曲妥珠於2023年2月24日在國內獲批上市。

其中，由跨國集團羅氏集團研發的Kadcyla是全球首個用於HER2陽性早期和晚期乳腺癌的ADC藥物，也是首個具有實體瘤適應證的ADC，現已成為目前抗HER2陽性乳腺癌治療的國際標準用藥。自上市以來，它一直居ADC銷售榜首，但2019年德曲妥珠在全球的問世，讓Kadcyla近幾年的增長逐漸放緩，相較於德曲妥珠2022年190%的營收增長，Kadcyla在2022年的增長僅有16%。

近期德曲妥珠剛獲批進入中國市場，同時相關的HER2低表達乳腺癌適應症也已申報上市，2023年德曲妥珠有望持續快速增長，面對相同的適應症和更優的療效，Kadcyla的國內市場或將被進一步瓜分。

「以價換量」是藥企圈地的常見方式之一。kadcyla加入了中國相關幫扶政策，可以先支付7個療程再幫7個療程。同樣以價換量的還有榮昌生物製藥（煙臺）股份有限公司（以下簡稱「榮昌生物」）研發的愛地希，其獲批的兩項適應症均已被納入中國醫保（2021年胃癌；2022年尿路上皮癌）。榮昌生物2022年財報顯示，2022年兩款商業化產品總銷售額達到7.94億元，同比增長484%。

看似較晚入局的ARX788發展勢頭卻不落人后。新碼生物成立於2017年，2021年3月，新碼生物完成4.15億元A輪融資，估值17.65億元；2022年7月，新碼生物又完成了B輪融資。公司原本預計融資3億元，但最終融資額達4.01億元，「超募」1億元；並且投后估值較A輪增長了72%，達到30.97億元。

浙江醫藥相關負責人曾向媒體表示：「新碼生物A輪增資擴股的目的之一就是募集資金用於支持ARX788的臨牀開發及商業化準備。」浙江醫藥3月2日公告顯示，截至2023年1月31日，公司ARX788項目已累計投入研發費用6.85億元人民幣。

不過，新碼生物兩款核心產品ARX788（HER2 ADC）、ARX305（CD70 ADC），都引進自Ambrx公司，並非自主研發，新碼生物只擁有這兩款產品中國地區的商業化權益。

ADC已然是人人追捧的香餑餑。2021年《自然評論·藥物發現》（Nature Reviews Drug Discovery）發佈文章預測，到2026年全球已上市ADC藥物的市場規模將超過164億美元，摺合人民幣近1100億元。