下一個重磅炸彈：「PD-1+ADC」，科倫、恆瑞們要贏麻了？

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一直以來，市場對於默沙東持續投資加註科倫博泰ADC擁有較大的疑問與分歧，除了認可公司的技術平臺和管線，是否有其他更深層次的原因？

2月7日科倫藥業一份最新的交流紀要，道出了市場最為關心的問題。管理層提到：「默沙東看重科倫博泰ADC，在很大程度上也是看重與K藥聯合的潛力，從而進一步可延長K藥的生命周期，繼續保持K藥的地位。」

這一回答，也引出了我們對於國內ADC競爭格局，乃至於對部分PD-1藥企佈局的思考。

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ADC基本原理，不同ADC之間有明顯的差異化

當前，ADC藥物無論在實體瘤還是血液瘤治療領域都具備廣闊的前景，其本質上是「精準放大版」的化療。

自2019-2020年以來，ADC藥物研發熱潮興起，國內研發管線數量2021-2022年出現爆發式增長。截至目前，NMPA已經受理的超過80款ADC新葯。

從在研管線數量規模看，ADC領域給人一種十分內卷的感覺，但實則不然。

衆所周知，ADC藥物是由高特異性的單克隆抗體（antibody）與高活性的小分子毒性藥物（payload）通過連接子（linker）連接而成。

結構看似簡單，設計難度卻比較大。採用不同的抗體、不同的連接子、不同的毒素藥物，都會影響ADC藥物的療效差異。

雖然Kadcyla（TDM1）和Enhertu（DS-8201）的抗體部分同爲抗Her2靶向藥物曲妥珠單抗，但由於小分子、連接子、偶聯方式、DAR值等諸多設計的不同，兩者的臨牀試驗數據存在極大差異。

根據西南證券研報顯示，Kadcyla由曲妥珠單抗和抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DM1）經硫醚鍵連接而成，DAR值約為4；Enhertu採用了四肽連接子，可被細胞中的蛋白酶剪切，而小分子DXd則是一種新型的DNA拓撲異構酶I抑制劑exatecan（依沙替康）衍生物，DAR值約為8。

Enhertu作為后發者，在美國不僅取代Kadcyla成為HER2陽性乳腺癌二線療法的首選方案，且有機構預測兩者銷售峰值將相差一倍以上。

所以，ADC領域創新葯企業的核心競爭力，很大程度取決於自身技術平臺、臨牀開發策略。

值得注意的是，ADC同樣存在耐藥的現象，及許多研究試圖用ADC替代標準化療，均以失敗告終。

積極探索聯合用藥，成為延長ADC藥物治療窗口和擴大適應症的最核心出路。

02

PD1+ADC的稟賦：衝擊各大癌種一線療法

腫瘤也有「冷熱」之分，兩者可以以腫瘤組織內免疫細胞含量來區分（腫瘤細胞和免疫細胞之間對抗程度，其中較核心指標為T細胞對腫瘤的浸潤程度）。

熱腫瘤由於高度表達PD-L1蛋白與PD-1受體相結合從而對T細胞產生抑制，所以PD-1抑制劑為首的免疫療法能夠起到的效果更好；冷腫瘤由於很少或者不存在T淋巴細胞，業界稱之為「免疫沙漠」，免疫療法自然起不到應有的效用。

舉例來看，「冷腫瘤」主要包括膠質母細胞瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等腫瘤；熱腫瘤主要包括乳腺癌、胰頭癌等。

這也一定程度解釋了，為什麼PD-1單藥療法在大部分癌種僅有30%上下的患者存在免疫應答，所以從PD-1聯用的策略角度，要提升患者腫瘤細胞的響應率，最佳搭配是能將腫瘤「變熱」的藥物。

ADC具備「加熱」腫瘤的能力。據一項TDM1與PD-1、CTLA-4聯用的臨牀試驗數據表明，ADC中的激動劑能夠觸發固有免疫和獲得性免疫，使大量T細胞浸潤腫瘤，從而提高免疫治療效果。

目前，在已有多個癌種的臨牀試驗數據顯示：PD-1聯用ADC展現出優異的療效，甚至在某些癌種上具備衝擊一線治療標準的實力。

全球MNC中，又屬默沙東最有動力佈局「PD-1+ADC」，不僅早前傳出400億美元溢價收購西雅圖基因，后又與科倫展開多項合作，目的都是爲了鞏固旗下K藥「新葯王」地位。

默沙東、阿斯利康合作探索「PD-1+ADC」治療方案上獲得了較積極的進展，雙方已經啟動了DS-1062（Trop2 ADC）與K藥（PD-1）聯用一線治療PD-L1陽性晚期/轉移性NSCLC的三期臨牀，以取代現有化療的標準療法。

該組合三期臨牀的開展得益於Ib期的優異數據：緩解率（ORR）為37%，疊加鉑類化療治療ORR為41%；尤其在作為一線療法時效果更好，疾病控制率（DCR）為100%。

另外，默沙東在三陰乳腺癌領域選擇與吉利德開展合作，通過K藥和Trodelvy組合臨牀探索，來衝擊三陰乳腺癌一線治療（Trodelvy已獲批二線療法）。

視線回到國內，兩家國內創新葯企的「PD-1+ADC」聯用同樣頗具看點。

2022年，榮昌生物發佈了一項RC-48（HER-2 ADC）聯合君實生物特瑞普利單抗（PD-1單抗）用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）初步Ib/II期結果（41例受試者）：ORR高達71.8%，CR為7.69%。

臨牀數據顯示，RC-48、特瑞普利單抗單藥治療晚期UC，ORR分別為50.5%、26%，

而RC-48單藥≥3級TRAE發生率為54.2%。

兩者的聯合療法聯合療法展現出了「1+1>2」的效果，不僅在ORR數據層面有明顯改善，同時安全性有所提升（≥3級TRAE發生率為36.59%）

03

尚不能輕視已有獲批PD-1的內卷選手

2022年，康方生物、譽衡藥業、基石藥業的PD-(L)1直接放棄醫保談判。

雖然PD-1的后發者們錯過了賺取時代紅利的機會，但依然卻能夠從「PD-1聯用XXX」來平滑其前期投入的研發費用。

比如康方生物的派安普利單抗，通過正大天晴強大的商業化能力&「安羅替尼+」的組合推廣策略，上半年產品銷售金額近2.97億元，一度追上君實生物的2.98億。

從國內ADC管線佈局領先的部分企業中，似乎不難看出「ADC+PD-1」這個策略未來存在的空間。

恆瑞醫藥不僅是國內PD-1商業化龍頭，還是擁有臨牀ADC管線最多的公司，其中涉及靶點包括HER2、cMET、Trop2等。如果從上述默沙東K藥分別聯合阿斯利康、吉利德Trop2 ADC作為參考，不排除恆瑞醫藥未來同樣延續這個思路。不過，恆瑞醫藥已經開展了SHR-A1811（HER2 ADC）和SHR-1701（PD-L1/TGF-β融合蛋白）聯用臨牀，已經有探索的苗頭出現。

以ADC管線為特色的Biotech公司樂普生物（美雅珂）、科倫博泰，均有PD-1管線處於商業化階段，其中科倫博泰KL-A167注射液（PD-1）與注射用SKB264（Trop2 ADC）聯用治療非小細胞肺癌已獲批臨牀。

多禧生物、榮昌生物則是均與君實生物展開了合作，多禧生物的Trop2 ADC除日韓外的亞洲地區權益被君實生物引進，榮昌生物的RC48與君實生物的特瑞普利單抗展開聯用探索。

「PD-1四小龍」的另外兩家同樣不甘示弱，信達生物已有兩款ADC進入臨牀階段，分別是IBI-343（CDN18.2 ADC）、IBI-354（HER2 ADC）；百濟神州引進Ambrx的定點偶聯技術，同時跟蹤開發免疫刺激ADC。

結語：默沙東可以通過聯用鞏固K藥的地位，難道國內的Biotech企業不能通過自身核心ADC大單品「帶動」PD-1管線收回研發成本乃至賺一筆？

ADC崛起是大勢所趨，就當下來看，ADC新葯有自己的PD-1或許一件好事。