從「雪藏」到「開掛」：二甲雙胍的百年「封神」之路

　　來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

　　作者/朱   萍

　　2022年正值二甲雙胍面世百年。

　　近日，解放軍總醫院內分泌科主任母義明教授向21世紀經濟報道記者透露，2022版《二甲雙胍臨牀應用專家共識》正在啟動更新。二甲雙胍在我國已有近30年臨牀應用經驗。2014年版共識的問世和2016年版、2018年版共識的更新，為我國臨牀醫生正確認識、合理使用二甲雙胍提供了重要的學術參考。

　　回顧二甲雙胍的百年曆程，可以發現在其早期時期因受胰島素衝擊，在較長一段時間內甚至被「雪藏」。1957年，法國科學家首次將二甲雙胍應用於臨牀治療糖尿病，默克推動其商業化並製成二甲雙胍片劑在法國上市，二甲雙胍首次被批准用於單純飲食控制無效的2型糖尿病患者，成爲了2型糖尿患者的首選治療方案。此后近20年間，默克推動二甲雙胍片劑登陸歐洲、美洲等多個國家，並於1995年將原研藥品引入中國。

　　值得注意的是，目前胰島素新研究發現與臨牀進展，對糖尿病治療尤其是減重方面效果顯著，胰島素是否會再次替代二甲雙胍？對此，母義明向21世紀經濟報道記者指出，2005年至今，二甲雙胍在國內外指南和共識中地位不斷加強，從強化降糖，個體化降糖、多因素干預、再到如今的穩態降糖，二甲雙胍起到的是基石作用，至今仍是與生活方式並列作為治療2型糖尿病的一線首選治療方案。

　　「近年來二甲雙胍的研究也是層出不窮，除了降低血糖，它還有潛在的抵抗糖尿病所引起的多種癌症的效果等；對於健康人羣，二甲雙胍也很可能有抵抗衰老、延長壽命的作用。clinicaltrials.gov網站顯示已有二甲雙胍臨牀研究2500項，新研究不斷涌現，不斷煥發新的生機。」 母義明指出。

　　兩次「雪藏」

　　早在中世紀，歐洲大陸流行着一種民間偏方：用法國紫丁香（山羊豆）的牧草可以改善糖尿病患者的多尿症狀，最初用於瘟疫流行期間，促進發汗以及哺乳動物的催乳。

　　科學家們發現，山羊吃了這種牧草后雖然產奶量會增高，但會發生嚴重低血糖，甚至死亡。受此啓發，科學家們從山羊豆中提取出山羊豆鹼，經過研究發現其具有明顯的治療糖尿病的作用，這就是二甲雙胍最早的雛形。

　　1922年，劍橋大學三一學院的愛爾蘭科學家Werner和Bell合成出二甲雙胍化合物。

　　隨后，苯乙雙胍、二甲雙胍、丁雙胍等胍類的兄弟相繼「出生」。但同時，胰島素誕生了，並奪走了二甲雙胍的光芒，成為彼時人們眼中解決糖尿病問題的終極法寶。

　　胰島素是人體內唯一能降低血糖、促進血糖利用的活性物質，糖尿病的病因在於胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復胰島素水平，促進糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。

　　這也使得二甲雙胍在上個世紀30年代被「雪藏」。

　　不過，隨着對胰島素的不斷研究，問題也不斷顯現：嚴重低血糖發生率高、導致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發現它會引起意外低血糖，這開創了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發了人們在更大範圍內研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　二甲雙胍被學者Garcia嘗試用於治療流感，發現其能夠降低患者血糖且未引起其他不良反應。1956年，法國糖尿病學家Jean Sterne受此啓發，重新評估了過去幾十年基於胍類物質的降糖研究，最終發現二甲雙胍毒性最低，而且也有較好的降糖效果，Jean Sterne首次進行了二甲雙胍的人體研究，並給它取名為「Glucophage」意為葡萄糖吞噬者，中文商品名「格華止」，一直沿用至今。

　　1957年，Jean Sterne發表了關於二甲雙胍的研究論文，幾乎同時，關於二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發表。

　　20世紀50年代，默克推動二甲雙胍商業化並製成片劑在法國上市，首次被批准用於單純飲食控制無效的2型糖尿病患者。

　　不過，在二甲雙胍法國上市之際，苯乙雙胍在美國上市，丁雙胍則在德國上市。

　　由於苯乙雙胍降糖作用比二甲雙胍還強大，彼時風頭更甚。但在1968年，美國「大學聯合糖尿病研究計劃（UGDP）」研究結果提示，苯乙雙胍可增加人體乳酸酸中毒風險，導致苯乙雙胍和丁雙胍在上世紀70年代完全退市。

　　身在同一家族的二甲雙胍受到牽連也被建議退市，再次被埋沒。

　　隨后陸續進行的研究發現，二甲雙胍因為分子結構不同，不會抑制乳酸釋放和氧化，其可能導致的乳酸酸中毒發生率也遠遠低於苯乙雙胍、丁雙胍「兩兄弟」，被評定為安全藥物。

　　美國FDA認可關於二甲雙胍的大量實驗安全證據后，於1994年批准二甲雙胍上市。1995年，默克二甲雙胍產品在中國和美國同步上市，並且成為全球使用最廣泛的降糖藥品牌。

　　「開掛」的二甲雙胍

　　實際上，二甲雙胍獲得美國FDA認可並非一朝一夕的易事。

　　1977年，在糖尿病藥物研究史上具有里程碑地位的英國前瞻性研究UKPDS正式啟動。這項研究從1977年開始到1997年結束，之后又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫學史上耗時最長的研究，也對糖尿病的防治規範和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應在超重患者中尤為明顯。

　　一波好幾折的二甲雙胍，終於獲得了各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出「如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應該開始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍」；2012年版《美國糖尿病學會指南》中推薦：所有II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應開始接受生活方式干預並加用二甲雙胍。

　　二甲雙胍的研究也是一路開掛，具有抗癌、抗衰老、延長壽命等作用。

　　如2018年《PCOS中國診療指南》將二甲雙胍用於多囊卵巢綜合徵伴IR患者及多囊卵巢綜合徵不孕伴枸櫞酸氯米芬（CC）抵抗患者促性腺激素促排卵前的預治療。目前二甲雙胍已成為臨牀上治療多囊卵巢綜合徵的常用處方藥。

　　與此同時，二甲雙胍還被發現有抗癌作用。

　　2014年，Whitehead研究所科學家找到了線粒體的一個主要途徑，這途徑能幫助癌細胞在低葡萄糖環境下生存。通過發現腫瘤細胞此途徑的缺陷或葡萄糖利用能力的受損，從而能預測腫瘤對抗糖尿病藥物的敏感性，這項研究工作在線發表在《自然》（Nature）雜誌上。

　　2020年，中山大學中山醫學院高國全等分析了數千名晚期腸癌患者的治療數據發現，在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，與使用其他類型降糖藥患者相比，服用二甲雙胍降糖的腸癌患者總生存時間延長37.8個月。在不攜帶KRAS突變的腸癌患者中，未觀察到二甲雙胍的保護作用。KRAS突變可導致二甲雙胍在癌細胞中大量積累，最終抑制癌細胞的增殖。（Proc Natl Acad Sci U S A． 2020； 117： 13012-13022． doi： 10.1073/pnas.1918845117．）研究者正在中山大學腫瘤防治中心開展前瞻性臨牀試驗，探討二甲雙胍治療攜帶KRAS突變晚期腸癌患者的療效。

　　此外，二甲雙胍也被發現有抗衰老作用。

　　早在2016年FDA就同意開展世界首次抗衰老藥物二甲雙胍（即臨牀上用於治療糖尿病的藥物鹽酸二甲雙胍）臨牀試驗；2019年，國際性科技期刊《自然》（Nature）官網刊發一篇重磅新聞稱，美國加州的一項小型臨牀研究首次表明，逆轉人體表觀遺傳時鍾是可能的。在過去一年的時間里，9名健康志願者服用了生長激素和兩種糖尿病藥物的混合物，其中就包括二甲雙胍，通過分析一個人基因組上的標記來衡量，他們的生物年齡平均下降了2.5年。雖然這個研究是一項小型臨牀研究，但首次證實了生物學年齡是可以逆轉的，並且，本次試驗結果是通過人實驗獲得。

　　重新定位二甲雙胍

　　雖然二甲雙胍歷經「坎坷」，但也不斷有「驚喜」。

　　母義明向21世紀經濟報道記者指出，毫不誇張地説，二甲雙胍是一個到目前為止在糖尿病口服藥領域里使用最多的一個藥，沒有之一，尤其是針對2型糖尿病，現在依然是2型糖尿病治療的一線用藥、首選用藥，直到現在也沒有變，在正規的大的指南尤其是在中國的指南是沒有變的。「我們曾經在2014年首次在國內發了一個二甲雙胍用藥的專家指導共識——《二甲雙胍臨牀應用專家共識》，2016年、2018年分別重新修訂，今年已經時隔4年了又重新修訂。」

　　為什麼要去修改呢？

　　母義明解釋稱，因為每個藥從研發到上市都是在不斷地被瞭解，尤其它的作用機制和臨牀療效一直在被探討，有的藥可能100年后才發現新的作用。「二甲雙胍是很經典的，它真正比較重要的作用機制在20年前左右纔開始發現的。它到底是怎麼作用的、機制如何，以前並不清楚。」

　　「當下，糖尿病治療領域治療理念等一直在更新，從過去的控制血糖，到后來的個體化治療、全面管理、綜合管理等；另外還包括GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑等新葯上市，而且這些新葯上市后還做了很多臨牀研究；而二甲雙胍上市直到大約十多年前還沒有強制要求做心血管的安全性臨牀，但是到后來是需要強制做。在這種情況下，我們對糖尿病治療的認識又發生了改變，現在我們以臨牀結局為比較重要的（標準）。」 母義明指出。

　　臨牀結局什麼概念？死亡率能否下降，心梗、腦梗、腎臟功能減退等併發症能否下降？在母義明看來，這些都是比較重要的節點。「治療糖尿病的目標是爲了延長壽命、改變患者的生活質量，並非僅爲了降血糖。在此情況下，很多專家或者學者就對這個指南中的藥物的使用提出了一定的挑戰，如誰作為一線，或二線首選誰與誰組合等。」

　　與此同時，二甲雙胍的劑型也在發生改變，如由過去的普通片劑到腸溶二甲雙胍再到二甲雙胍緩釋片等。不同劑型的二甲雙胍主要區別在於給藥后溶出釋放方式不同，普通片劑在胃內崩解釋放；腸溶片和膠囊在腸道崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內緩慢溶出、釋放。與其他劑型相比，緩釋片釋放慢，與普通片相比效果更穩定，所以對胃腸道反應（包括噁心嘔吐，腸胃不適和腹瀉）產生的副作用更少，具有更好的胃腸道耐受性，可提高患者的用藥依從性。

　　另外，母義明還指出，現在的治療趨勢是藥會用得越來越簡單，服藥次數越來越少，還有像二甲雙胍與其他藥組合的固定複方製劑也陸續上市，其中，二甲雙胍+恩格列淨片現在都進醫保了。「二甲雙胍加上別的藥互補，正作用增強了，副作用減少了，所以在這種情況下，我們是有必要去重新定位它、認識它的。」

責任編輯：李墨軒