知名降糖藥查出強致癌物，FDA「雙標」對待中美企業

　　來源：健識局

　　8月9日，FDA通過官網發佈一則消息：降糖藥西格列汀的樣品被檢測出含有亞硝胺雜質：Nitroso-STG-19（NTTP）。

　　西格列汀是默沙東旗下用於治療2型糖尿病的藥物，基於西格列汀，默沙東還開發了西格列汀和鹽酸二甲雙胍的組合產品。這兩款藥物在三年間，為默沙東帶來超160億美元的收入。

　　亞硝胺是一類化學致癌物。2013年上海復旦大學醫學院研究生黃洋被室友投毒身亡，致毒物便是亞硝胺。據當時檢方指控，罪犯投毒用了至少30ml的二甲基亞硝胺，超過致死量10倍以上。

　　在亞硝胺進行的所有動物實驗中，沒有一種動物能耐受亞硝胺，不生癌。因而食藥界對亞硝胺一直是零容忍態度。

　　2018年，因纈沙坦原料藥中檢測出N-二甲基亞硝胺（NDMA）雜質，國內原料藥巨頭華海藥業被FDA明令禁止出口，在歐盟、日本等地的出口也受到限制，導致華海當年盈利跌到谷底。8月11日，華海藥業公告顯示：至今官司也沒打完。

　　但這次，針對默沙東的降糖藥查出亞硝胺，FDA採取的態度卻温和不少，給出的解決方案為：西格列汀還可以繼續用，但需注意用量。

　　這樣的對待方式，雙標得很明顯。

　　默沙東藥物含亞硝胺：注意用量即可

　　FDA此次披露出問題的西格列汀，主要指的是默沙東的專利藥「捷諾維」，但對旗下同系列產品也會有所影響。

　　「捷諾維」是全球首款獲批上市口服DPP-4抑制劑，2006年經FDA批准上市，用於治療2型糖尿病。這款藥物的反響不錯，2007年時銷售額達到6.68億美元，上市三年營收便輕松突破10億美元的大關。

　　基於「捷諾維」的市場表現，2007年，默沙東又開發出了西格列汀二甲雙胍「捷諾達」，后續還推出了緩釋劑型。中國國家藥監局在2010年3月批准「捷諾維」在中國上市。

　　全球範圍來看，「捷諾維」是這一系列西格列汀類藥物的營收主力。據默沙東2021年年報，2019年、2020年和2021年「捷諾維」全球銷售額分別為34.82億美元、33.06億美元和33.24億美元。三年間，「捷諾維」和「捷諾達」的合計營收達160.88億美元。

　　對於西格列汀含有致癌物的話題，FDA也是投鼠忌器。該藥物在美國市場需求量很大，FDA表示擔心因藥物突然短缺而影響患者生活，只能建議醫生在臨牀中繼續使用相關藥物，但用量需要控制。

　　其實西格列汀系列藥物銷售額已經在下滑了。今年上半年，默沙東「捷諾維」的銷售額達15.35億美元，同比減少2%；而「捷諾達」銷售也下降了4%。這是因為西格列汀正面臨專利懸崖。

　　默沙東在2022年中報披露，兩款西格列汀藥物在美國的市場獨家經營權截至到2023年1月。默沙東正在積極推動相關產品的「鹽/多晶型專利」生效，如果順利，可將專利延長至2027年。

　　中國這邊，2022年7月這款藥物的化合物專利到期，所有專利到期要到2024年。Pharma ONE數據庫數據顯示，2021年中國市場西格列汀製劑銷售額達到34億元。

　　目前，國內已有科倫藥業、石藥、正大天晴、甘李藥業等企業獲批了磷酸西格列汀仿製藥。其中一家企業告訴健識局：受專利所限，現在產品無法銷售。最早也要到2024年上市。

　　華海纈沙坦事件：被FDA打壓

　　默沙東的藥物發現了亞硝胺雜質，沒有被立即下架，比中國的華海藥業命運好多了。

　　2018年6月，美國一家纈沙坦產品生產商Prinston製藥公司向FDA指出：華海藥業提供的原料藥中發現了一種名為N-亞硝基二甲胺（NDMA）的化學物質。

　　2018年7月份，華海藥業發佈公告，承認了纈沙坦原料藥中確實存在NDMA，「含量極微」。同時，華海明確表示相關原料藥「均嚴格按照各供應所在國的GMP標準和註冊法規要求合規生產，該原料藥單個未知雜質含量及總未知雜質含量兩項指標一直符合ICH的標準。」

　　在藥品中含亞硝胺，當時還是個突發事件，各國的註冊法規對於因生產工藝產生的這種雜質均沒有明確的標準界定。

　　華海藥業當時是全球纈沙坦的主要供應商，發生了亞硝胺事件后，美國、歐盟、日本等地區都開啟了對纈沙坦原料藥的嚴查，華海藥業的相關產品一波又一波地被召回。

　　FDA的打擊最為嚴厲。2018年9月，FDA宣佈禁止華海藥業川南生產基地生產的所有原料藥及原料藥製成的製劑產品出口至美國。隨后意大利及歐洲藥品管理局官方公告稱，禁止華海藥業纈沙坦原料藥及中間體向歐洲市場供應。

　　與此同時，美國消費者開始在法庭上針對華海藥業提起訴訟。一時之間，華海藥業成為眾矢之的，公司業績也隨之受到嚴重影響：自2015年以來，華海藥業淨利潤都沒有低於4個億，2017年更是達到6.24億元；但2018年，淨利潤直降到1.35億元。

　　國家藥監局也快速採取了應對，發佈公告要求重慶康刻爾製藥有限公司等5家藥企停止使用華海藥業纈沙坦原料藥，並要按規定召回相關藥品。

　　2020年5月，國家藥監局發佈《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術直到原則（試行）》的通告，進一步把控藥品的安全和質量，直接誘因正是華海事件。

　　2019年12月時，華海藥業在歐盟的出口得到恢復；2021年11月，華海藥業公告稱，收到FDA對華海藥業川南原料藥生產基地的進口禁令解除函。

　　禁令解除並不意味着纈沙坦事件的告終，華海藥業在美諸多訴訟仍在進行中。2021年年報中華海藥業表示：由於涉及國際仲裁，律師認為此案的程序處理可能需耗時二到三年。

　　廠家確實應該為過錯付出代價。但FDA對西格列汀和纈沙坦原料廠商的不同態度，差別未免太過明顯。

責任編輯：李墨軒