萬億「老年痴呆」市場陷入造假疑雲

阿爾茨海默病用藥研發又遭重錘。

7月21日Science刊發的文章表明，阿爾茨海默病（簡稱「AD」）研究領域的「打假衞士」範德比爾特大學的神經學家兼醫生馬修·施拉格，在調查某知名biotech阿爾茨海默病用藥研究造假問題時，意外發現2006年nature刊發的一篇影響深遠的論文有篡改圖片的痕跡。

而該研究曾經為阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白假説提供了關鍵的支撐，已經被引用2300多次。

阿爾茨海默病，因為多發於老人也被稱為「老年痴呆」「失智症」。文藝一點説，是「腦海里的橡皮擦」。全球目前有5000萬患者，是第七大死因。隨着老齡化的加劇，該病人數將很快突破1億人，而同時其患者還有年輕化的趨勢。

目前該病命名已有100多年的歷史，但是發病機制仍然不清晰。藥物研發全靠多個假説支持。

至今全球批准上市的藥物*，除了早年獲批療效不佳的美金剛、卡巴拉汀、多奈哌齊等，就只有渤健/衞材去年獲批的Aduhelm，以及中國的甘露特鈉（俗稱971）等，也都是頗受爭議的產品。

阿爾茨海默被醫學界稱為「天坑」。患者人數眾多，每年都耗資巨大，現有統計數據顯示，美國每年要消耗掉2700多億美元，摺合人民幣超過1.8萬億元。

在中國，該病每年消耗的總成本也超過了萬億大關，僅上述主流品種的國產藥，在公立醫院的年需求增量也是以100%計。阿爾茨海默病患者給家人帶來的經濟負擔，每年就在21萬元以上。此外，還有社會、心理、人際關係上的多重負擔。

如果施拉格醫生的發現是正確的，支撐β澱粉樣蛋白假説的一項關鍵證據，就成了精心設計的「海市蜃樓」，這一主流假説也就岌岌可危了。也就是説，全球阿爾茨海默病研究被誤導了16年，如今又回到了原點。

這對每年為此投入超10億美元的NIH（美國國立衞生研究院），研發投入總額已達數千億美元的各大藥企，以及熱切期待有效藥物誕生的患者和家屬們，都將是一個不小的打擊。

01、撼動根基的質疑

1907年，德國的阿爾茨海默醫生報告了全球*個阿爾茨海默病例，是一名51歲的女性患者，有嚴重的記憶障礙，語言表達和理解都成問題。這位女士去世后，初步解剖發現，她的大腦已經萎縮、血管里布滿了脂肪沉積，周圍還有壞死的腦細胞和異常沉澱物。

此后，阿爾茨海默病的致病機理成為研究的重點，先后誕生了膽鹼能假説、β澱粉樣蛋白假説、Tau蛋白假説、金屬離子紊亂假説，以及腦腸軸假説。

其中，早期獲批上市的藥品美金剛等，就是以乙酰膽鹼酯酶靶點為主，屬於膽鹼能神經元假説的產物，但是近20年的臨牀實踐證明這類藥沒有明顯的效果。

β澱粉樣蛋白假説認為，人腦中β澱粉樣蛋白（Aβ）的代謝失衡，是造成神經元病變的主要原因。含量異常的Aβ會使大腦神經元之間形成澱粉樣斑塊，這種具有神經毒性的斑塊最終導致神經元變性。

這一假説逐漸成為主流，但缺乏支撐。直到2006年，這也是阿爾茨海默病發現100年以后，明尼蘇達大學內科醫生和神經科學家凱倫·阿什實驗室有了一系列了不起的發現。其中之一就是這一年在權威期刊上發表的論文——A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。

根據這篇論文所寫，阿什實驗室發現了一種Aβ亞型，他們將其命名為「Aβ*56」。這種物質在老年鼠體內較多，注射到幼鼠體內，導致這些老鼠回憶簡單信息的能力下降，這也證明了該物質會導致實驗鼠痴呆。

這篇文章發表時，並不知名的年輕科學家西爾萬·萊斯內被列為*作者。

上述結果給β澱粉樣蛋白假説提供了確鑿的證據，是這一假説非常關鍵性的支撐，也為藥物研發提供了方向。在今天，包括渤健/衞材、禮來、羅氏在內的多家跨國公司對阿爾茨海默病用藥的研究，都是基於這一假説展開的。

然而，施拉格卻指出，這篇論文以及萊斯內與凱倫·阿什等人合著的另外一篇論文，存在明顯的圖片偽造問題，包括圖片切割痕跡和不自然的複製帶等。

施拉格的質疑也得到了Science雜誌調查結果的支持。這項調查耗時6個月，一位*的獨立圖像分析師和幾位*阿爾茨海默病研究人員應邀審覈施拉格提供的研究結果。

Science請來的獨立圖像分析師認為，施拉格指出的問題也可能是無意中出現的「數字偽影」。不過，也有分析師認同施拉格指出的複製粘貼痕跡確實可疑。調查者也對數百張照片提出質疑，涉及萊斯內論文中的70多張。

阿什為自證清白在PubPeer發表的迴應文章中提供了原始、未發表圖片，其中雖然沒有明顯的數字切割痕跡，卻坐實了一些「指控」：多條條帶是從鄰近區域複製粘貼來的。

施拉格從阿什公佈的文件中發現了複製粘貼的痕跡，黃色部分為上下兩條條帶吻合的部分。

圖片來自Science雜誌

諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家托馬斯·蘇德霍夫直指，造假行為將導致大量阿爾茨海默病領域的資金和智力投入付諸東流，「因為人們把這些結果作為自己實驗的起點。」

一切早有預兆。萊斯內的論文發表后，就曾有實驗室想重複其研究，但是最后都失敗了。哈佛大學的丹尼斯·塞爾科還曾在其2008年的兩篇論文中提到，他們並沒有在人體體液和組織中發現Aβ*56。

塞爾科也在擔心研究的正確性或真實性，Aβ*56是否存在？即便存在是否與阿爾茨海默病具有可複製的相關性？

這些質疑都在撼動研究的根基。

而此前，NIH和各大藥企都在這上面投入了大量的資金。根據Science的報道，本財政年度，NIH在涉及澱粉樣蛋白項目上的投入已經達到16億美元左右，幾乎是阿爾茨海默病研究總金額的50%。

一旦這一假説被徹底推翻，NIH無疑是最被「打臉」的一個。

02、一條彎路走了十幾年？

如果説阿爾茨海默病本身是一個撲朔迷離的魔窟，那麼該病治療方面的研究就是一個充滿寶藏的金庫，一直是各大藥企研發熱情所在。

科睿唯安統計數據顯示，全球在研阿爾茨海默病藥物管線最多的5家公司，包括：衞材、艾伯維、禮來、渤健、中國科學院上海藥物研究所，在研藥品數量都在6個以上，項目最多的衞材和艾伯維，分別都有9個產品在研。

阿爾茨海默病不僅有人工照護成本，也有高昂的經濟負擔。據美國藥物生產與研發協會（簡稱RhRMA）2018年公佈的一項研究報告，阿爾茨海默病每年消耗超過2700億美元。據華西醫院研究者撰文，全球阿爾茨海默病患者每年僅治療、護理就要花費6000億美元。

在藥物方面，行業預計，到2050年僅中國的阿爾茨海默用藥市場規模就能達到300億元，幾乎與目前中國肺癌用藥的規模相當。

這一賽道也是公認最難啃的。

就在6月份，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所聯合開發的crenezumab一項二期臨牀試驗宣告失敗。

該藥是羅氏旗下基因泰克於2006年獲得的，就是基於β澱粉樣蛋白假説進行開發的，目標是在Aβ沉積之前將其消滅，以達到減緩和預防阿爾茨海默病的作用，但是歷經多年研究，最后未能達到評估認知能力或情景記憶功能變化率的任何一個終點。

而且這已經不是*次失敗了。2019年，因為沒有達到改善患者臨牀症狀的主要終點，羅氏終止了該藥兩項阿爾茨海默病相關三期研究。

另有艾伯維，於6月底叫停了其與Alector合作開發的AL003項目。按照計劃該項目下半年就要開展二期臨牀試驗了。這一項目合作款總計2.25億美元，艾伯維也提前給了2.05億美元的預付款。

在此之前強生、默沙東、禮來等大佬都曾在這個阿爾茨海默病的賽道上折戟。其中基於β澱粉樣蛋白假説的藥物是主要研究方向。

RhRMA前述研究報告顯示，1998年至2017年間，就有146項治療和預防阿爾茨海默病藥物的研究失敗。全球33家佈局這一賽道藥企付出的總研發投入，在當時就超過了6000億美元。

即便是獲批的藥物，命運也很坎坷。如渤健/衞材去年在一片爭議聲中獲FDA批准上市的Aduhelm，今年4月遭到美國聯邦醫療保險計劃限制。

這對該藥的銷售和進一步臨牀開發都是致命打擊。而問題的關鍵，還是對療效的質疑。渤健也放棄了計劃中的一項針對該藥的覆蓋6000多人的真實世界研究；隨后渤健叫停了Aduhelm的營銷計劃並實施了裁員。

FDA對相關藥品「不夠科學」的態度，也越來越頻繁地引起專業人士的不滿。

除了渤健新葯的爭議，2021年，施拉格*次對阿爾茨海默的主要理論產生懷疑，就於2021年8月向FDA提交了請願書，要求停止某知名biotech在研阿爾茨海默藥物的兩項臨牀試驗，認為患者很難從中獲益。可是幾個月后（今年2月），FDA卻拒絕了暫停試驗的請求。

這或與各方急於減輕阿爾茨海默病負擔有關。美國阿爾茨海默病協會估算顯示，一款藥如果能及時獲批並能夠將阿爾茨海默病的發生推迟5年，患者數量就能減少40%，所節約的費用可以達到驚人的3000多億美元。

從這個角度看，FDA、NIH、患者如此「病急亂投醫」，也不足為怪了。也正因為此，渤健敢把藥價定到5.6萬美元/年，如果其療效能獲得認可，以100萬到200萬人獲益來計算，市場規模可達千億美元。

各方義無反顧投入十幾年卻顆粒無收以后，已經有人開始反思，是不是方向就錯了？

事實上，早在上半年就已經有學者提出了另一種可能，即：阿爾茨海默病患者的β澱粉樣蛋白沉積或許只是表象，而在其上游自噬失調纔是主因。

這一由美國內森·克萊恩研究所癡呆症研究中心的Ju-Hyun Lee為*作者的文章中，研究者對五種小鼠模型進行了研究，發現澱粉樣蛋白的碎片在細胞外堆積並形成斑塊之前，神經細胞內部就已經出現了具有阿爾茨海默病特性的細胞損害。

進一步研究發現，這些神經細胞都出現了自噬失調的問題，簡單説，就是細胞日常清理垃圾、回收廢物的程序出現了故障，這個過程中「洗滌劑」溶酶體酸化出現障礙，內部的酸性酶活性降低，無法有效分解自噬液泡里的β澱粉樣蛋白——可以理解為「垃圾筐」里的「垃圾」。

這些包含β澱粉樣蛋白的自噬液泡（垃圾筐）會聚集形成花朵一樣的結構，研究者將其稱為「有毒的花」，這些「花」最后會形成纖絲、斑塊，都是阿爾茨海默病診斷中會關注的「信號」。溶酶體神經元細胞也伴隨這一過程死亡。

該文章的通訊作者Ralph Nixon認為，這也許就解釋了，為什麼那麼多以清除斑塊來阻止疾病進展的實驗無法成功了——「在斑塊形成之前，神經細胞就已經癱瘓了。」

這項研究也被認為是對澱粉樣蛋白假説的徹底顛覆。

不過，從目前情況看，解決「溶酶體酸化障礙」仍然沒有成為下一步阿爾茨海默病用藥研發的新方向。在Aduhelm上摔了跟頭的渤健，又開始與其合作伙伴衞材積極研發lecanemab，其機理仍然依據β澱粉樣蛋白；禮來的donanemab，基於Aβ靶點的抗體藥又獲得了FDA突破性療法認定。

根據Science報道，阿什在拒絕其採訪的郵件中也表示仍然對「Aβ*56有信心」，堅信進一步研究可以解釋為什麼Aβ是有效的，「儘管最近針對澱粉樣斑塊的治療失敗」了。

究竟是「船大難掉頭」還是確有研發價值，似乎都還有待更多的研究結果出爐。