探營真實生物，阿茲夫定片的爭議與希望

　　導語：國內首款新冠治療口服藥物審批結果公佈在即，真實生物的阿茲夫定片是否首個獲批，成為爭論焦點。

　　新冠疫情走過三年，至今未有完全結束的跡象。

　　作為新冠肺炎治療產業鏈上的最后一環，首款新冠口服藥的審批進程備受關注。新冠病毒蔓延速度快、波及範圍廣，因此需要具備可快速量產、普及性強和性價比高等特點的藥物。

　　截至今年6月底，全球有兩款小分子新冠口服藥被批准上市，一個是默沙東的Molnupiravir（莫納皮拉韋），另一個是輝瑞製藥（0Q1N.L）的Paxlovid（帕克洛維德）小分子口服藥，后者在今年2月得到中國國家藥監局附條件批准。

　　中國尚未有自主研發的防治新冠口服藥獲批上市，但有實質性進展的藥物和藥企之間，競爭已相當激烈。

　　目前國內有10款以上新冠口服藥項目在進行中，其中有3款進展最快：真實生物的阿茲夫定（Azvudine）已經完成中國、巴西和俄羅斯三期臨牀，開拓藥業（9939.HK）的普克魯胺4月6日公佈了美國三期臨牀數據，君實生物（688180.SH）研發的VV116小分子口服新冠特效藥，三期臨牀試驗中，和p藥頭對頭數據已公佈。

　　目前來看，首款新冠口服藥基本鎖定在這三款藥物之中。

　　投資界目前關注的焦點是，此前用於艾滋病治療的阿茲夫定治療新冠的實際效果如何？運營者一些結構性的商業瑕疵，是否會影響審批的前景？

　　6月29日，國家藥品監督管理局境內生產藥品備案信息，公佈了阿茲夫定片已備案的消息。阿茲夫定片生產單位，原僅有北京協和藥廠，現已新增河南真實生物科技有限公司（以下簡稱「真實生物」）。

　　真實生物也是阿茲夫定片的上市許可持有人，如今獲得了阿茲夫定片的生產許可資質。這意味着，真實生物既可以自己生產阿茲夫定片，也可以把部分產能外包，委託其他藥企生產。

　　6月30日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）「上市藥品信息」公示了真實生物阿茲夫定片的申請上市技術審評報告和説明書。

作為艾滋病治療的前身

　　最初作為艾滋病治療的阿茲夫定，是由河南師範大學常俊標教授發明，后由真實生物、鄭州大學、河南師範大學、河南科學院高新技術研究中心共同研發。阿茲夫定的自主知識產權，也歸真實生物所有。

　　新冠疫情爆發后，真實生物開始對阿茲夫定在新冠肺炎治療中的應用，進行臨牀研究。

　　探究阿茲夫定的研發背景，還得從20世紀90年代的「非法血站」説起。90年代初，各地血庫血漿缺口很大，於是全國各地都開起了採血站。

　　一時間，血站瘋狂採血、農民拼命賣血，成為當時一個特殊的現象。僅河南一省，血站就超過了230家，其中駐馬店就有39家。

　　由於血站大量不規範採血，針頭和輸血裝置被重複使用，導致艾滋病毒瘋狂蔓延。公開數據顯示，河南有上萬人因為賣血感染了艾滋病。

　　艾滋病在河南大量發生，由於沒有國產藥物，艾滋病患者只能選擇使用進口藥。價格昂貴不説，副作用也比較大。2004年，常俊標團隊經過深入和長期的研究，研製出自有知識產權的抗艾滋病藥物。

　　藥物研發過程是一個艱辛的過程，需要不斷、反覆地試驗，研發條件也十分重要。

　　艾滋病毒體外活性篩選必須要在具備生物三級防護標準的P3實驗室進行，合成大量化合物來進行體外活性和毒性的實驗。由於國內缺少相關的實驗室，研發往往因此而停滯。

　　受限於高研發風險，常俊標團隊很難找到同時具備投資意願和實力的支持方。

　　2012年，真實生物向常俊標團隊拋來橄欖枝，獨家投資阿茲夫定，還為其開發設立了專門的合作平臺。經過三期臨牀試驗，阿茲夫定終於得以面市。

　　2021年7月，真實生物自主研發的抗艾滋病1類新葯阿茲夫定片獲批上市。

　　該藥與核苷逆轉錄酶抑制劑及非核苷逆轉錄酶抑制劑聯用，用於治療高病毒載量（HIV-1 RNA≥100000 copies/ml）的成年HIV-1感染患者。

　　作為新型核苷類逆轉錄酶和輔助蛋白Vif抑制劑，阿茲夫定片通過優先審評審批程序，獲附條件批准上市。

　　阿茲夫定的原理，是通過抑制HIV、HCV、EV71等RNA病毒複製，來實現對抗病毒的目的。

　　根據常俊標的發言可知，阿茲夫定具有三大特點：一是阿茲夫定的靶向性很強，並且長效。

　　二是可解決部分患者產生耐藥性的問題，與現有市場藥物如3TC（拉米夫定）等，不產生交叉耐藥性。

　　三是雙靶向藥物不僅可以阻斷逆轉錄酶，還能抑制艾滋病毒的Vif輔助蛋白。

　　根據國家藥品監督管理局藥品審評中心，2022年6月公佈的阿茲夫定片申請上市技術審評報告顯示：統計學審評結論為，建議臨牀審評部門 關注申請人擬定的事后非劣效界值10%或5%的臨牀合理性。

　　由於申請人事先未明確研究設計，未建立明確的研究假設，未考慮多重性問題等，雖然給出了事后非劣效界值並進行了非劣效檢驗，但已經導致進行統計推斷的先決條件缺失，僅能對其分析結果進行復核，建議臨牀審評部門對分析結果進行綜合評價。

　　有業內人士根據這個結論看，認為阿茲夫定的藥效也並不是想象中那麼好。

療效如何？

　　根據目前的研究進展，阿茲夫定不只適用於艾滋病毒，還適用新冠病毒和手足口病毒的治療。

　　早在2020年初新冠病毒爆發時，一些被篩選出來的抗病毒藥物，就被投入到治療一線。

　　中國臨牀實驗中心官網顯示，2020年2月15日，一項註冊題目為「阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎（COVID-19）的隨機、開放、對照臨牀試驗（註冊號ChiCTR2000029853）註冊成功，總入組人數為20人，研究實施時間合計2個月。

　　2020年10月，常俊標在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy（信號傳導與靶向治療）》發表了標題為《Azvudine（FNC）：a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（阿茲夫定（FNC）：一種有前途的 COVID-19 治療臨牀候選藥物）》的論文，介紹了這項研究的結果。

　　該研究的初步臨牀實驗的結果較為理想：在實驗組10例患者當中，4天內第一次核酸轉陰率達到90%，相較而言，常規治療組4天內第一次核酸轉陰率僅僅10%。

　　更值得一提的是，實驗組中有一位患者入院治療了20多天，採用很多方案核酸檢測均未轉陰，而在服用了阿茲夫定藥物后的第五天，核酸檢測就轉爲了陰性。

　　在2022年4月16日舉辦的中國醫藥發展大會上，中國醫學科學院學部委員、中國工程院蔣建東院士根據之前20人臨牀數據對阿茲夫定的臨牀藥效進行了説明：患者口服用藥3-4天核酸轉陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院。

　　並且，與其他藥物不同的是，阿茲夫定對多日用其他藥物無效的病人也同樣有效，對重症與輕症的治療效果相似。

　　同時，蔣建東院士也介紹了相關進展：2020年2月阿茲夫定被發現可以用於新冠病毒治療后，當年4月中國國家食品和藥品監督管理局（SFDA）批准了阿茲夫定的抗新冠三期臨牀試驗，目前已結束。俄羅斯和巴西結果已經報批。

定價如何？

　　新冠病毒本身，是一種單股正鏈的RNA病毒，當其進入宿主細胞后，其刺突（S）蛋白與人體細胞受體ACE2結合，會釋放出病毒RNA。

　　病毒RNA在宿主細胞中的核糖體翻譯成兩條多聚蛋白pp1a和pp1ab，這兩種多聚蛋白被3CLpro和PLPro切割，裂解為多種新冠病毒所需的非結構蛋白（NSP）。

　　NSP在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下拆裝再重組，形成具有功能結構的蛋白。3CL蛋白酶抑制劑可以抑制3CL蛋白酶的活性，起到干擾病毒複製過程並達到抗病毒的作用。

　　輝瑞製藥開發的Paxlovid是全球第一款針對新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制劑，屬於小分子口服新冠藥。

　　在其三期臨牀結果中顯示，輕中度新冠患者在確診三天內服用此藥，住院或死亡風險可降低約89%。Paxlovid在新冠治療中的表現，不僅可以與抗體治療相媲美，還顯著優於默沙東的Molnupiravir約50%。

　　當前所有新冠口服藥物，只有作用於3CL蛋白酶靶點的Paxlovid的治療效果相對最好，因此得以在國內獲批。

　　但從美國國家過敏症和傳染症研究所所長安東尼·福奇的個人治療經歷看，他在接受輝瑞抗病毒口服藥治療后，經歷了比第一次陽性情況更為糟糕的「症狀反彈」。

　　有些患者在經歷5天Paxlovid療程治療后，抗原檢測為陰性，病情也有所好轉。但幾天后抗原檢測再度變為陽性，新冠的症狀也再次復發。

　　雖然Paxlovid在美國被授權用於治療新冠肺炎的治療，但在新冠病毒感染初期回覆后的2-8天內，重新復發、檢測復陽的情況出現的頻率越來越多，發展成重症的風險也越來越大。

　　從作用靶點來看，阿茲夫定作用於RdRp（RNA聚合酶），與輝瑞的Paxlovid作用於3CLpro（3C-like protease ）不同，但與默沙東的Molnupiravir相似。

　　不同的靶點各有利弊。奈瑪特韋可阻止複製，但不能清除；阿茲夫定可以清除，但不能阻止複製，所以兩個藥物都採用A+B組合方案來解決自己短板。

　　Paxlovid的A+B方案，即PF-07321332 （也叫奈瑪特韋）+利托那韋的組合；而阿茲夫定則使用阿茲夫定+可利黴素構建組合方案。

　　另外，單純從定價看，阿茲夫定片有極大的比較優勢。

　　根據已公佈的數據，輝瑞的Paxlovid在美國地區的採購價格，為每療程529美元，約合人民幣3560元，且Paxlovid被臨時性納入了中國醫保支付範圍后，採購價格為2300元/療程，依舊偏高。

　　根據北京日報報道，真實生物專家在會議中曾透露，阿茲夫定治療新冠的單個療程為7天，每天5毫克使用量，一個療程35毫克。

　　對應目前艾滋病用藥的定價，治療新冠單個療程對應價格僅為900元。一旦規模量產，原材料藥還將進一步下降，可降低至40萬/公斤。

　　對應原料同比例下降，單個療程僅需240元。一旦上市后，預計定價最多隻有輝瑞Paxlovid的1/10。

　　相比國內大分子藥解決方案——國產首個獲批的新冠藥，騰盛博藥（2137.HK）安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射療法來看，該聯合療法由安巴韋單抗1000毫克和羅米司韋單抗1000毫克組成，共計2000毫克，其單人份定價也在1萬元人民幣以內。

　　在海外同類產品中，一般採取政府採購的模式，每人份在1500-2000美元區間，相比來説國內定價在10000元以內較為便宜。但在國內，相對小分子藥，價格仍然相對偏高。

　　僅在價格這一點上，相比輝瑞的Paxlovid和騰盛博藥的安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射療法，阿茲夫定具有相當的優勢。

背后合作方

　　以輝瑞的Paxlovid最后代理權落在中國醫藥（600056.SH）的案例來看，作為潛在國產首個獲批的口服特效藥，阿茲夫定也有很大可能被列為國家戰略儲備物資。

　　一旦審批通過，阿茲夫定的商業化環節操作者，大概率會落在央企、國企範圍內。

　　獲批在即，潛在獲批對象之一的阿茲夫定，成為眾多企業爭相合作的「香餑餑」。多家企業均與真實生物達成了合作，爭取能分一杯羹。

今年4月26日，新華製藥（000756.SZ）率先披露與真實生物簽署《戰略合作協議》的消息。

　　新華生物將成為阿茲夫定等產品在中國、及雙方同意的其他國家的產品生產商和經銷商。消息發佈后，新華製藥連續8個交易日一字漲停。

　　新華製藥隸屬國有背景的華魯控股集團醫藥板塊，是中國第一家化學合成製藥企業，公司在銷售渠道和銷售經驗儲備相當豐富。

　　5月8日，華潤雙鶴（600062.SH）發佈公告稱，其與真實生物在北京簽署了《戰略合作協議》及《阿茲夫定片委託加工生產框架協議》。

　　協議規定，雙方將利用各自人才儲備、研發技術等優勢，進行新產品、新技術和新工藝的研發合作，推動真實生物創新研發產品落地。

　　同時藉助華潤雙鶴的營銷網絡，提升真實生物產品在各終端的醫療覆蓋，發展渠道增值業務。

　　消息發佈后，華潤雙鶴連續兩日一字漲停。

　　另外，做原料藥起家的奧翔藥業（603229.SH）亦發佈公告稱，旗下全資子公司已就阿茲夫定片的加工生產與河南真實生物科技有限公司簽訂了《委託加工生產框架協議》和《藥品委託生產質量協議》。

　　此后三個交易日奧翔藥業連續上漲，其中兩個交易日漲停，5月10日股價以86.53元收盤，創歷史新高。

　　早在2020年10月和2021年8月，真實生物就已獲得外部資金支持，完成兩輪融資，其中B輪融資1億美元，由倚鋒資本、盈科資本領投，迪賽諾、亞商資本、富強金融跟投。

　　融資資金將用於產品研發、臨牀項目註冊和已獲批上市的全球首個雙靶點抗艾滋病1類新葯阿茲夫定的商業化拓展等。

市場爭議

　　真實生物歷史股東和關聯企業信用瑕疵問題，是資本市場對真實生物能否順利過審的疑慮之一。

　　天眼查APP顯示，2012年河南真實生物科技有限公司在河南平頂山註冊成立，北京興宇中科投資有限公司及王朝陽（原實控人，已於2018年卸任高管）、王琳（現任真實生物法人代表、執行董事兼總經理）等8位自然人曾是真實生物的股東。

　　歷經幾次股權變更，2020年10月，所有股東將真實生物的全部股份轉讓給香港公司Genuine Biotech HK Limited，註冊資金從最初155萬變更為1000萬，后2021年12月增資至8億元人民幣。

　　Genuine Biotech HK Limited股權結構暫無法穿透。

　　在真實生物成立之前，王朝陽於2009年創立北京興宇中科投資有限公司，2009年至2011年又分別成立、投資了河南照邦置業公司和河南朝陽置業公司。

　　而王朝陽本人和這幾家公司有部分股東被列為失信被執行人，並被限制高消費，企業本身或所投資的企業，也被列入失信企業名單。

　　天眼查APP

　　天眼查APP

　　而真實生物現任法人代表、執行董事兼總經理王琳，所擔任高管的部分企業，也被列為失信公司和限制高消費企業。

　　歷史股東及其關聯方企業，相繼列為失信被執行人等，是否影響真實生物的阿茲夫定通過審批，成為投資者最為關心的問題。在某種程度上，或許可以參考國家食品藥品監督管理局的規定。

　　根據國家食品藥品監督管理局《藥品安全信用分類管理暫行規定》，藥品、醫療器械生產、經營企業和研製單位，被分為守信、警示、失信、嚴重失信四個等級。

　　確定藥品安全信用等級的原則，主要標準是否有因違反藥品、醫療器械監督管理法律、法規和規章等而被處以刑事或者行政處罰；輔助標準是以違法行為情節的輕重和主觀過錯的大小。

　　國家食品藥品監督管理局對一年內無違法違規行為的企業，認定為守信等級，給予優先行政審批、審覈手續的政策支持；對被認定為警示、失信或者嚴重失信等級的，採取防範、提示、加強日常和專項監管等措施予以懲戒。

　　根據天眼查APP，真實生物公司有六起作為被告的民事法律訴訟，其中有三起勞務合同糾紛、兩起建築工程施工合同糾紛和一起買賣合同，大部分判決結果顯示，原告已撤訴或被告不承擔責任。

　　行政處罰等方面，2020年真實生物因違反税收管理規定受到行政處罰，罰款4000元；以及因2015年未按規定提交年度報告信息而被列入企業經營異常名錄。

　　歷史股東王朝陽持有的真實生物股權，部分曾於2018年和2019年被凍結，隨后皆解除凍結。

　　儘管原股東和相關企業有嚴重失信的問題，但真實生物公司在一年內並未違反《藥品安全信用分類管理暫行規定》的相關規定，屬於守信的等級，依照上述規定，仍可獲得優先的行政審批、審覈手續的政策支持。

　　目前，新一輪新冠疫情持續爆發，多點蔓延，國內迫切急需一款性價比高、且自主可控的特效藥。

　　相較於Paxlovid存在轉陰后復陽等問題的隱憂，作為Paxlovid 「平替」的阿茲夫定，在中國、巴西、俄羅斯及巴基斯坦等20億人口的地區、以及印度和其他亞非拉人口密集地區，一旦順利上市，將擁有廣闊的前景。

　　阿茲夫定片是否能如預期一般，首批通過國家藥品監督管理局藥品審批中心（CDE）的上市技術評審，成為我國第一款口服新冠治療藥物？無論結果如何，都值得關注。