誰能再造吉利德千億美金神話

要想成為Bigpharma，重磅炸彈藥物必不可少。

吉利德便是得益於其「吉系列」丙肝治療藥物的成功，最終實現了市值上的飛躍：

2012年初，公司市值不過207億美元；2015年，一度飆升超千億美金，成為華爾街炙手可熱的醫藥公司。

雖然因為療效太好，丙肝神藥「吉系列」隨着患者人數的縮減而沒落，但肝病領域依然值得關注。

在丙肝之外，乙肝也亟需醫學界攻克，這是比丙肝更為龐大的市場。

也正因此，不僅是吉利德、羅氏、強生、葛蘭素史克等海外巨頭，國內東陽光藥、騰盛博藥、恆瑞醫藥、百濟神州等紛紛參與其中。

目前，已經有一些藥物，在臨牀階段展示出功能性治癒乙肝的潛力。這或許意味着，「下一個吉利德」快要誕生了。

01、暫不能治癒的乙肝，未來的七百億市場

乙肝的疾病危害無需多言。作為一種由乙肝病毒感染引起的肝臟疾病，乙肝在全球影響了將近3億人的生活，國內便高達8600萬。

目前的乙肝藥物都需要長期服用。按理來説，我國乙肝藥物市場規模有着極大的發展潛力。但與此相反的卻是，我國乙肝藥物市場規模正在逐年萎縮。 

如上圖所示，根據中康CMH數據，2017-2020年，我國抗乙肝藥物市場規模分別為380、369、348與281億元。這又是為什麼呢？

背后原因在於兩點，一是國內乙肝藥物競爭逐漸加劇。

現階段針對慢性乙肝的藥物主要有兩種，一種是干擾素另一種是核苷酸類似物。

不過，這兩大類藥品中的許多藥物已經到了專利期，眾多仿製藥紛紛湧入市場，在集採的壓力下，藥價不斷降低。

就拿阿德福韋酯片為例，在2021年已經有23家仿製藥上市。壓力之下，原研藥企葛蘭素史克直接在國內停產該藥。

二是，我國乙肝患者的治療率較低。

不管是干擾素還是核苷酸類似物，都有着自己的缺點。前者副作用較大需要注射使用，后者需要長期服藥。當然最重要的缺點是，二者都無法實現乙肝的功能性治癒。

這也就導致了，患者的依從性較差，不願意長期服藥。疊加集採藥物不斷降價，乙肝藥物市場不升反降也就不難理解了。

所以對於大部分創新葯企來説，都沒有選擇在這兩款老藥上做無意義的內卷。而是選擇研發創新型乙肝藥物，將乙肝的功能性治癒作為目標。

在不少研發人員看來，雖然徹底治癒乙肝目前無望。但是功能性治癒乙肝，即HBsAg和HBVDNA持續檢測不到、HBeAg陰轉、伴或不伴HBsAg血清學轉換，這個小目標還是可以衝一衝的。

據普華有策數據，隨着更多創新型乙型肝炎病毒藥物上市，僅中國乙肝市場將從2025年的156.9億元增長到2030年的723.3億元。

這僅是國內市場。實際上，全球範圍內都未有乙肝治癒藥物上市，因此市場註定極為可觀。也難怪，全球主流藥企，都在乙肝治癒方面開展攻堅戰。

02、條條大路通羅馬，全球藥企競速賽

目前圍繞着乙肝的功能性治癒，主要有兩條研發路徑可走。

一條是直接抗病毒藥物，直接靶向HBV抑制其複製，另一條是間接抗病毒藥物，通過重新激活人體免疫系統來攻擊HBV。

先來説間接的這條路，這條研發思路實際和急性乙肝自愈的過程大同小異。通過治療性疫苗、免疫檢查點抑制劑等來恢復免疫系統的殺傷力。

正在研發的TLR-7/8激動劑、PD-L1抑制劑、單克隆抗體都屬於這條路。歌禮制藥便在研發使用PD-L1對抗乙肝，騰盛博藥則佈局了單抗。

再來説直接的這條路。理論上來説，只要圍繞HBV病毒生命周期的中的任一環節進行阻斷，都可能顯現出治療乙肝的潛力。

順着這個思路，多種針對HBV的藥物進入臨牀研究。目前處於研發階段的藥物策略幾乎針對HBV生命周期的每個階段。

比如，病毒進入抑制劑。HBV與肝細胞受體的結合是HBV感染的第一步，通過阻斷二者的結合抑制HBV感染看上去行得通。

不過在實際臨牀中，病毒進入抑制劑對乙肝效果平平。比如，Hepcludex雖然對丁肝效果出色併成爲了首個獲批治療丁肝的藥物，但對於乙肝並沒能展現出降低HBsAg的潛力。

比病毒抑制劑更火熱的，是HBV衣殼抑制劑的研究。

HBV入侵人體和大多數DNA病毒並無二致，不外乎吸附、侵入、脱殼、生物合成、組裝和釋放這一套流程。

不過關鍵點在於，HBV與肝細胞受體結合后，雙鏈松弛環狀DNA(rcDNA)會進入細胞核，並利用人體內的材料將rcDNA加工為共價閉環雙鏈DNA（cccDNA）。顯然，cccDNA就是HBV入侵人體的終極武器了。

而抑制衣殼分解的作用，便是阻止cccDNA的生成。因此，衣殼抑制劑成爲了抗HBV藥物的新靶點。

國外羅氏、Assembly，國內齊魯製藥、東陽光藥、恆瑞醫藥、科倫醫藥等多家藥企都圍繞着這一路徑研發乙肝藥物。

不過，看起來僅憑HBV衣殼抑制劑單藥抑制劑似乎很難實現乙肝的治癒。一項研究表明在體外抑制cccDNA的形成過程中，防止衣殼分解的機制可能是次要的。

使用NVR3-778、JNJ6379、RO7049389或ABI-HO731等衣殼抑制劑進行28天的給藥臨牀數據也顯示，衣殼抑制劑雖然對HBVDNA的對數減少有明顯影響，但對HBsAg沒有影響。

目前，不少藥企在嘗試研發更強效的衣殼抑制劑，及與其他療法的聯合應用以達到更強的治療乙肝效果。

此外，針對HBsAg分泌抑制劑的研發也陷入了迷茫。因為目前針對HBsAg對於治癒HBV的作用，學術界也尚無定論。

看上去，想要實現乙肝的功能性治癒，仍然困難重重。不過，小核酸藥的火熱，為乙肝藥物的功能性治癒帶來了新的希望。

03、勝利曙光顯現，小核酸藥物能否率先衝線？

我們知道HBV會劫持肝細胞幫助其翻譯蛋白質。

試想一下，如果沒有這些RNA轉錄物，那麼自然就無法繼續產生乙肝病毒，其對免疫系統的壓制也就不復存在。所以，通過降解病毒轉錄產物或者沉默其表達也就成爲了抑制HBV的有效手段。

在多種小核酸藥物中，反義療法(ASO)和小干擾RNA(siRNA)已經產生了一定的效果，能夠迅速降低HBV感染的指標。

先來説siRNA。siRNA是由細胞內雙鏈RNA經酶複合加工產生，可以靶向切割特定的mRNA小片段，中斷特定的mRNA翻譯過程，從而抑制乙肝病毒複製。 

強生和ARWR共同研發的JNJ3989就是這樣一款藥物。最新公佈的臨牀數據顯示，JNJ-3989與核苷酸類似物聯合使用，能夠使得患者包括HBsAg在內的所有病毒標誌物水平的持續下降。

在不少大藥企看來，siRNA療法將會成為乙肝治療的基石，通過與核苷酸類似物、干擾素聯合使用或許有望使乙肝達到功能性治癒。國內，騰盛博藥正在和VIR合作研發siRNA乙肝藥物。

不過，相比siRNA療法，ASO藥物或許搶先一步。

ASO主要通過鹼基互補配對方式，與乙肝病毒的RNA結合，並募集肝臟自身的酶，將配對的乙肝RNA摧毀，最終使其失去活性。

葛蘭素史克的ASO藥物Bepirovirsen已經初步展現出了功能性治癒乙肝的潛力。

2022年6月末，Bepirovirsen公佈了治療慢性乙肝的臨牀Ⅱb期試驗中期結果，主要終點是達到HBsAg水平低於量化下限(LLOQ)的患者比例。

結果顯示，經過24周的治療后，接受過核苷酸類似物治療的患者中，HBsAg

簡單來説，24周的治療后，近30%的乙肝患者HBsAg和HBV-DNA水平都低於可檢測的最低水平。

這一數據比目前的標準療法效果要好得多，多項研究表明，在接受干擾素治療的患者中，HBsAg的清除率為2.1%至20%，而核苷酸類似物的HBsAg清除率更低，隨訪2-7年后，HBsAg清除率為1.4-5.1%。

不過能Bepirovirsen能否真正成功，不到最后一刻誰也不敢妄下定論。

畢竟就在不久前，Aligos公司此前備受關注的ASO藥物ALG-020572，因為嚴重不良事件而被迫停止。Bepirovirsen還處於臨牀二期，只有通過臨牀三期的考驗纔算成功。

但無論如何，Bepirovirsen好歹讓人們看到了希望所在。

隨着多種路徑的乙肝治療方式齊頭並進，或許在不久的將來我們能看到乙肝患者能夠真正實現功能性治癒。而率先衝線的藥企，無疑也會獲得豐厚的回報。