「Best in Class」出現，70多家藥企排隊，ADC註定是「下一個PD-1」嗎

這一次，對於國內70多家ADC（抗體偶聯藥物）抗腫瘤藥物研發者、尤其是針對Her 2陽性乳腺癌這一瘤種的廠家來説，「狼真的來了。」

3月21日，阿斯利康和第一三共的ADC藥物Enhertu在國內的上市申請正式獲得國家藥監局受理，適應症是乳腺癌——業內人對它更為熟悉的一個名稱是DS-8201（下文稱8201）。

被譽為抗腫瘤藥物中「魔法子彈」的ADC，是過去幾年最熱的創新葯研發賽道。在2021年上半年，中國醫藥資本市場還不算冷的時候，一級很多項目還都靠「搶」，而這其中，ADC又是很多投資人和BD買家們「點名要」的項目，儼然和一些科創板以及18A醫藥公司的冷清景象格格不入。

而2019年在美國率先上市的8201是其中的佼佼者：因其高達19.4個月的mPFS（無進展生存期），以及顯著優於既有藥物的效果，針對Her 2陽性乳腺癌這一瘤種，基本可以用「顛覆」來形容。

一位國內乳腺癌領域的臨牀醫生證實了它驚艷的臨牀效果：「別的藥只能控制（Her 2陽性乳腺癌）5個月，它能控制18個月。以往抗癌藥的進步是既有藥物控制5個月，它控制8個月，延長3個月已經非常好了——但它控制了18個月，是一個飛躍。」

毫無疑問，8201是同類藥物中的「Best-in-Class」，不出意外，它最快將於一年后在中國上市。國家藥監局在2015年改革后，大大縮短了海外最新葯品進入中國的速度，對於患者和臨牀醫生來説，多了一種療效上的最優選擇，是天大的福音。

但對於在中國被譽為很可能是下一個「PD-1」「PD-L1」的ADC賽道，8201陡然闖進，為它們正在進展的臨牀試驗，陡添變數。

乳腺癌在2021年超越肺癌正式成為全球發病率最高的癌症，一款best in class的出現，終歸是造福患者，但同時也讓后續藥企多了一些更嚴峻的挑戰。

這兩年，無論是FDA還是CDE，對創新葯（特別是腫瘤領域）的標準越來越高，臨牀上「革命性的成功」對於監管體系來説，它們在該Class里有了一個標準更高的參照物。

「8201在中國上市后，短期內，CDE不會要求現在已做三期的同靶點同適應症的ADC藥品補做和8201的頭對頭試驗，但做早期試驗的就要提高門檻。」一位業內專家表示。

但對於正在進行臨牀試驗的同類藥物，要更改設計、優化路徑，以圖追趕或者超越8201，幾乎不可能。「更改設計，要增加幾年的時間成本。」一位業內人士坦陳。但在商業化上，同類的ADC藥物會有競爭空間。

上述專家表示，8201藥品最大的瓶頸是「價格」。現在中國患者從香港購買的價格是一個月7萬-8萬，只有北上廣等城市的部分患者用得起，三線城市的患者用不起。此外，他並不看好8201在中國上市后，是否會馬上進醫保降價。

「應該不會低於5萬一個月。如果國內藥品上市后，也許療效比8201差，但如果價格足夠低，還是會有極大的市場需求。」這位專家的感受，也許是國內8201的同類競爭者們的最后一點希望，意味着國內同類藥上市后手中概率最大的底牌還是「價格戰」，它們不可避免，將進入一場更加殘酷的商業化競爭中。

8201在中國ADC領域帶來的震盪剛剛開始。而巧合的是，第一款真正商業成功ADC——羅氏的乳腺癌產品恩美曲妥珠單抗（T-DM1），是Her2陽性乳腺癌患者的二線標準療法，也是后續不少同類ADC產品的臨牀對照產品，已在8201宣佈上市申請被受理前一周，在中國開始降價。

T-DM1的掛網價格，100mg由原來的19282元降到了9200，降幅高達52%。雖然在過去兩年里，因其高定價銷量一直不好，這次降價是向市場的一種妥協。但圈內人看來，無不和DS-8201即將在中國獲批有關。但深藍觀採訪羅氏相關人員時，對方否認了這一點。

此外，在去年還火熱的ADC賽道，一些投資人表示他所在的基金：「現在也比較難投一個還針對Her2陽性乳腺癌開發ADC的企業，哪怕可以做到百分之七八十的臨牀實驗數據，在進度上也是第三四家，也比較難投。」

當Best-in-Class在一片紅海的賽道中闖入，使因為政策和資本的紅利，活成了一個時代下的產物的中國創新葯，如今終於也迴歸到了一個九死一生的常態。

01、狂熱的賽道下，和阿斯利康的賭局

放眼海外，ADC賽道無疑是抗癌藥當下最熱的領域之一：全球有408個ADC藥物已經立項，但僅有隻有15款產品上市。ADC作為一項新的分子設計技術，不是針對某一個靶點和瘤種，競爭格局很難飛速白熱化。

所謂創新葯的開發，就是一個不斷去找新的療法和技術的過程。以腫瘤藥為例，從最早的放化療，到后來的小分子靶向藥，再到單抗、免疫治療、細胞治療、基因治療……ADC（Antibody-drug conjugates，抗體歐聯藥物）便是在這個技術不斷更新的過程中，找到的一個新的藥物設計方式。

ADC兼具了靶向單抗（antibody）的特異性和化療藥（payload）的腫瘤殺傷能力，通過一個連接子（linker）偶聯，因此核心組成也便是這三個部分。

靶點決定了ADC的治療領域，特異性的好壞決定了ADC的治療能力起點。而linker和payload，以及三者之間的緊密聯繫，決定了ADC的治療天花板。在過去的幾年里，全世界的ADC研發企業之間的競爭，都是圍繞這三者進行的一場軍備競賽。

如果説圍繞ADC的分子設計是一場競賽，那臨牀數據就是這場競賽的結果。早在2005和2011年，分別有兩款ADC產品上市（輝瑞的Mylotarg和武田的Adcetris），但終究都是先行者的試水。

隨后是羅氏的T-DM1，而這次被譽為「能夠顛覆T-DM1」的8201，相比於前者，中位生存期超兩年，一年PFS（75.8%VS34.1%）翻倍，ORR（79.7%VS34.2%）數據大幅改善，同時安全性也非常優秀，臨牀數據基本實現了碾壓。

好的結果源於好的設計。

8201最大的優勢在於使用了可裂解的linker和最新一代的payload，前者保證了毒素能夠自己進入細胞內，使得原來相同的一個單抗能夠掛上更多的payload——殺傷力加強了，但副作用不大。

簡而言之，8201相比於T-DM1，完成了兩種核心組件的升級換代。

8201是阿斯利康在2019年從日本製藥巨頭第一三共license in的ADC產品，交易總額高達69億美元，在接下來的兩年里，又分別拿下第一三共Trop2（DS-1062）和Her3（U3-1402）兩款ADC產品，平均交易價格都超過65億美元。

阿斯利康花費一百多億美元的錢全力押注ADC賽道，基本是把一部分身家全綁定在這一技術路線上了，因此ADC當然也會配備最好的「裝備」，以及后續臨牀投入。

這是國際巨頭們在一個細分賽道里激烈競爭的真實境況：用天量的投入去不斷打磨最新的技術，並且拼命壓實臨牀，以最快速度搶上市時間窗口。

中國雖然有自己的國情，擱以前，在醫療資源分佈不均的本土市場，即使臨牀效果只有六七十分，企業也能走低價策略，找到一個屬於自己的細分市場。

畢竟，首先這種「進口新葯」如果不降價，醫保不會買單。如果病人沒其他選擇，那它註定只會在北上廣等市場，三線城市沒人用得起。而這就給了國內很多藥企機會。

但如今，國內的醫保即將全國統一，制度的設計正在讓行業不斷向頭部集中。8201即將進入中國，對於剩下73家（截至2021年底）的ADC藥企來講，無疑是一種警醒。

02、卷如PD-1，殺出黑馬的ADC賽道可能更殘酷

這兩年，ADC逐漸被貼上了「下個PD-1」的標籤，目前國內上市的ADC藥物主要有3個，分別是羅氏（T-DM1）、武田（維布妥昔單抗）和榮昌（維迪西妥單抗）。

而羅氏和榮昌生物的ADC藥物同爲Her2靶點，事實上，乳腺癌也是國內ADC領域最為擁擠的賽道。

本土玩家里，榮昌的RC48於2021年6月國內獲批上市，成為首個上市的國產ADC新葯，用於Her2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者的三線治療。今年1月，RC48又新獲批了一項適應症：用於治療既往接受過含鉑化療且Her2過表達即免疫組化檢查結果為2+或3+的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。

但ADC在國內市場的銷售還未完全打開，拿最先進入國內的T-DM1來講，根據wind醫藥庫，T-DM1在2020年樣本醫院銷售額僅1665萬元，與它同期近20億美元的全球銷售額相比，可謂相差懸殊。

而榮昌生物的RC48順利進入醫保目錄，還未開始放量。但它去年通過將該藥license-out給Seagen（西雅圖基因），獲得了一筆不小的收入（2億美元首付款和最高24億美元的里程碑付款）。

在HER2 ADC領域，除了這兩家先發上市的「選手」，根據中信證券研報顯示，一半以上的「參賽者」來自中國，卷的程度不亞於PD-1。另外，它們多數處於臨牀Ⅰ期和臨牀前階段，未來3-5年可能集中上市。

縱觀國內整個ADC領域，據研發客統計，有52款ADC處於臨牀開發的活躍階段，其中有13款步入了臨牀后期，此外還有35個產品在臨牀前。

具體來講，2020年以來恆瑞就已經重點佈局ADC，在2021年已經申報3款ADC新葯，截至今年3月1日共5款ADC藥物獲批臨牀。以恆瑞為代表傳統藥企，近年來都在尋求創新前沿技術，以增強自身抗風險能力。

相比於恆瑞的自研，百濟神州、君實生物、信達生物等都選擇license-in，比如百濟神州引進的Zymeworks的ZW-49，信達與一家提供ADC技術的公司Synaffix展開合作。此外，還有一些企業也選擇授權引進/合作的方式，比如雲頂新耀的Trodlevy、齊魯製藥的EpCAM免疫毒素、瓴路藥業的Lonca、華東醫藥的FRα ADC以及浙江醫藥子公司新碼生物的ARX788。

不論是恆瑞還是百濟神州等企業，都很重視ADC領域，但對於它們而言這只是追逐的一個領域，原則上屬於常規操作——全面覆蓋先進的技術，先保證不能落下。像榮昌生物這樣的企業，則把重點都押注在了這一個賽道。

有業內人士曾分析，BAT8001（百奧泰）、TAA013（東曜藥業）、SHR-A1811（恆瑞藥業）從靶點到技術路徑與T-DM1都比較相似。其中百奧泰生物的兩款ADC藥物因並未達到預設的優效目標，臨牀試驗被叫停。

大家效仿/跟隨的背后，是T-DM1的「江湖地位」——自上市以來，T-DM1一直是二代ADC中治療效果的佼佼者。但隨着DS-8201的出現，ADC領域可能要換一副天地。在美國NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已經取代T-DM1成為Her2陽性乳腺癌二線療法的首選方案。

也就是説，在Her2陽性乳腺癌這個適應症上，當其他產品還在比較緩慢地研發時，DS-8201已經是一騎絕塵的「尖子生」了。

FDA的一個邏輯是：后上市的藥物，至少要證明非劣效，這樣纔能有效避免重複和惡性競爭。非劣效性研究不需要證明試驗性新葯一定要優於已有藥物，只要在預設的標準與界值（margin）內與已有藥物（對照組）無療效差異。

而國內CDE的藥品審評也在朝着收緊的趨勢發展，去年CDE正式發佈了《以臨牀價值為導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》， 其中明確提到在藥物進行臨牀對照試驗時，一是應儘量為受試者提供臨牀實踐中最佳治療方式/藥物；二是新葯研發應以為患者提供更優的治療選擇為最高目標。

這基本上表明瞭監管部門不支持「me-worse」的態度。今后申報干預性的臨牀試驗時，需要對比現有治療方案中的最佳治療方案。

推及到ADC領域，CDE未來有可能要求企業對比DS-8201做頭對頭試驗。但面對成績如此能打的對手，國內企業的壓力可想而知。

03、商業化殘酷，可能出現的價格混戰

CDE只管質量監管，不管后續落地。而商業化上，當一款「Best in class」闖入，整個市場競爭格局也會就此改寫。

ADC技術各家不同，在這一靶點上的差異並不顯著，但也不能否認有部分企業可以做出差異化的優勢，未來可能迎戰DS-8201。毋庸置疑的是，留給后來者的機會不多——要麼是孤注一擲去做頭對頭實驗，要麼是扭轉方向換一種適應症研發，還有一種則是一條道走到黑，上市后走低價競爭路線。

「頭對頭實驗只是一個可選項，不是必選項。會有兩種結果，優於對方，贏家通吃，劣於對方，出師未捷身先死。前面是好處，后面是風險。藥企是不可能只有好處、不承擔風險的。所以要不要頭對頭實驗，企業會非常謹慎決策。」一位藥企研發人員提及。

對於這一賽道上，排在第四、第五，乃至更后面的企業而言，爲了更快獲批，更好推廣。頭對頭實驗，成為沒有退路的退路之一。

此外，換一個適應症繼續努力，也是一種抉擇。

「國外已上市的適應症，國內申請該適應症上市需要國內臨牀驗證試驗數據。DS-8201在國外已經上市乳腺癌（2019）和胃癌（2021）了。目前，他們在國內只做了乳腺癌。」上述研發人員透露。

榮昌生物避開了傳統Her2陽性（高表達）乳腺癌，選擇了尿路上皮癌、Her2低表達乳腺癌等瘤種。在這些適應症上，榮昌在尿路上皮癌的數據要優於第一三共，在Her2低表達乳腺癌也有競爭力。榮昌生物高管層樂觀認為，「DS-8201上市后對榮昌的影響有限，適應症各有優勢，以后也可以互補，可以更好地滿足臨牀要求。」

「Her2在多種腫瘤細胞上都有表達，包括Her2陽性或Her2低表達。DS-8201在乳腺癌、胃癌、結直腸癌等適應症上已有不錯的臨牀試驗數據或已進展到臨牀后期。目前仍在開發Her2 ADC的企業，選擇差異化的適應症是個可行的臨牀開發策略，有機會不需要與DS-8201作頭對頭對照，通過一個單臂或者以SOC化療作對照，去申報上市。」一位投資人強調，但這需要企業有搶在時間前面的一種前瞻性。

但值得一提的是，8201已經在胃癌領域完成了佈局，反觀國內很多其他ADC藥企，目前仍在乳腺癌中還沒走出來。

中國的公司大多都會有的一個優勢就是規模優勢，這個行業最不缺的故事就是低價競爭。PD-1的價格戰，就是最好的前車之鑑。

有行業人士預測，PD-1的價格戰到快收尾的階段，恆瑞、信達上萬升的車間，已經派上了用途。ADC可能馬上也要打價格戰了。

這並非空穴來風。科倫的一位研發人員坦言，DS-8201的上市，給競品都帶來了壓力。T-DM1已經降價一半來應對市場競爭。「此后都是壓縮成本的競爭。」在Her2這個靶點上，科倫的選擇是全力推進。「科倫的A166走的路線是中、美雙報，在美國的二期臨牀會參考信達經驗，到時候美國的臨牀策略會有一些改變。」

而一家專門做大分子和ADC生物藥超大規模的生產體系的CDMO公司，已經和一些ADC藥企接洽。「有的企業生產體量規模特別大，才能大幅壓低成本。」

藥的品質好不好是被市場認可的一大前提，但賣得好不好，如何應對將來的價格戰，涉及的層面更多。

一位投資人分析，「初創藥企（Biotech）和成熟大藥企的策略不一樣，Biotech必須產品足夠好纔有可能被大藥企看上，進而共同推進后期的臨牀試驗以及商業化，實現產品價值。

而對於有成熟的商業化渠道大藥企而言，他們可能會選擇一個fast follow甚至me-too的產品，即使臨牀試驗數據或者進度上不那麼有優勢，也有機會藉助成熟的商業化渠道和市場推廣能力，取得不錯的市場份額。」