中金創新葯前沿系列（3）| LAG3：助力PD-1的新一代免疫檢查點藥物

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我們認為LAG3靶向藥物與PD-(L)1單抗聯用或應用於雙免疫檢查點的雙抗設計展現出突破晚期或PD-(L)1耐藥型實體瘤的潛力。隨着BMS研發的首款LAG3單抗relatilimab與PD-1單抗聯用（商品名：Opdualag）獲批一線不可切除或轉移性黑色素瘤，LAG3靶向藥物有望在更多臨牀試驗中展現其成藥潛力。我們建議重點關注國內外LAG3靶向藥物的進展：1）Opdualag未來商業化放量，以及針對其他實體瘤和血液瘤的臨牀試驗正在進行；2）再生元/賽諾菲的REGN3767單抗與Libtayo聯用在治療晚期黑色素瘤中展現出具有競爭力的療效和安全性；3）默沙東的favezelimab單抗與Keytruda聯用治療結直腸癌顯示初步療效；4）MacroGenics的LAG3xPD-1雙抗Tebotelimab與馬吉妥昔單抗聯用治療HER2+實體瘤體現初步臨牀獲益；5）信達生物的LAG3xPD-L1雙抗IBI323正在探索早期臨牀。

LAG3是新一代免疫檢查點抑制劑的熱門靶點，通過以MHC II為主的多個配體通路傳遞免疫抑制性信號，阻斷其通路可以激活免疫反應，殺傷腫瘤細胞。LAG3因其配體多樣難以作為單一靶點成藥，但BMS的LAG3單抗relatlimab經過近十年研發，驗證了該靶點與PD-1單抗聯用在一線晚期黑色素瘤中的優秀療效和安全性，獲得FDA批准上市，有望代替現有PD-1+CTLA4單抗的標準療法。LAG3也成為市場重點關注的免疫檢查點。

LAG3免疫聯合療法的關鍵是突破現有免疫檢查點PD-1和CTLA4療法的侷限。現在PD-1療法面臨的問題有：1）在一些實體瘤中，例如結直腸癌，單藥療效不佳；2）患者產生PD-1耐藥后缺乏藥物；3）PD-1與CTLA4療法聯用安全性較差。針對這些痛點，LAG3單抗與PD-(L)1單抗聯用正在對PD-1響應有限的晚期或耐藥型實體瘤進行驗證，同時初步數據表明在PD-L1或LAG3強表達患者中療效更佳。靶向LAG3和免疫檢查點的雙抗則需要探索多通路解除免疫檢查點的抑制是否可以激發更強的抗腫瘤協同效應，克服PD-1耐藥，並且作為單藥治療或與其他靶向藥物聯用更為便捷。

調節LAG3通路用於自身免疫系統炎症的治療正處於早期臨牀。通過激活抗體或刪除抗體來激活LAG信號傳導並且抑制T細胞活性，有望緩解炎症。臨牀中正在探索銀屑病、潰瘍性結腸炎和多發性硬化症等疾病，但臨牀效果仍有待驗證。

風險

LAG3靶點藥物臨牀進展存在較大風險、審批和商業化不及預期、競爭超出預期。

投資邏輯

LAG3：新一代免疫檢查點抑制劑的熱門靶點

近期由BMS研發的全球首款LAG3單抗藥物Relatlimab與PD-1單抗納武單抗聯用治療一線轉移性或不可切除的黑色素瘤獲得FDA批准上市，成為繼PD-1和CTLA4之后全球第三個經過臨牀驗證的免疫檢查點靶點藥物，該里程碑事件引發行業關注。PD-1單靶點抑制劑的廣泛抗癌作用開啟了腫瘤免疫藥物的時代，但是在一些實體瘤中響應率不高及耐藥性問題，使得人們開始廣泛關注雙重免疫檢查點阻斷和組合免疫療法。LAG3（淋巴細胞活化基因3）通過傳遞抑制性信號下調免疫應答，與PD-(L)1藥物聯用顯示出臨牀優勢，是現今熱門的免疫檢查點藥物靶點。

LAG3又稱為CD233，是I型跨膜蛋白，1990年由法國Frédéric Triebel教授首次發現其免疫控制機制，主要在活化的CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、Treg、NK和B細胞等免疫細胞中表達。LAG3可以通過和MHC II分子的結合下調T細胞活性，或是增強Treg的抑制活性。其在結構上與CD4高度同源，具有共同的配體MHC II，但是LAG3和CD4與MHC II結合的位點不同：LAG3通過其獨特的D1區域頂端的D-Loop與MHC II結合，且具有更強的親和力，可能通過胞質結構傳遞抑制性信號發揮作用。

LAG3表達於激活的T細胞上，在不同環境下，可看作為不同細胞的標誌分子。

►在生理條件下：LAG3是CD4+T細胞和CD8+T細胞的活化標誌分子。

►在慢性炎症環境下：例如腫瘤環境或慢性病毒感染時，T細胞將持續活化，導致LAG3和其他免疫檢查點抑制性受體（IRs，例如PD-1和TIM3等）持續性表達，最終導致T細胞耗竭的狀態。因此LAG3和PD-1共表達也經常被用作T細胞耗竭狀態的標誌分子。

圖表1：LAG3在免疫細胞中表達，對應多種腫瘤和APC上的配體

LAG3有多種潛在配體，可調節腫瘤微環境。LAG3與配體結合可以抑制抗原特異性效應T細胞IFNγ分泌及應答。研究已經發現的配體有：

►Galectin-3（半乳糖凝集素-3），表達於腫瘤微環境多種細胞，可與LAG3互相作用調節抗腫瘤免疫反應；

►MHC II與LSECtin（肝竇內皮細胞凝集素），表達於APC細胞，肝臟、黑色素瘤等組織細胞中，傳遞抑制性信號；

►FGL-1（纖維介素蛋白1），表達於腫瘤、肝臟等組織細胞中，與LAG3具有高親和力，且互相作用穩定。

傳統觀點認為，抑制LAG3能夠讓效應T細胞重新獲得細胞毒性活性，降低調節T細胞抑制免疫反應的功能，從而增強對腫瘤的殺傷效果。但是和效應T細胞不同，胸腺來源的Treg細胞在靜息狀態下持續性低表達LAG3，激活后表達增加。在腫瘤患者中發現，和外周組織相比，LAG3傾向於表達在腫瘤浸潤的Treg細胞上，然而LAG3（以及其他IRs）的表達，是介導Treg細胞的耗竭，還是促進Treg細胞的免疫抑制功能，這一點目前仍有爭議。

LAG3藥物設計思路多樣，針對不同適應症

鑑於LAG3表達於不同免疫細胞，與多種配體作用來調節免疫反應，各大藥企根據不同適應症所設計的藥物機理與調節方式也不盡相同，主要可分為免疫激活和免疫抑制兩種機理。

►免疫激活：主要由拮抗型抗體來解除免疫檢查點的阻斷，或是通過融合蛋白結合APC上的LAG3配體MHC II來活化抗原呈遞細胞（APC）並激活CD8 T細胞，從而克服免疫抑制腫瘤微環境來殺死腫瘤細胞。

►免疫抑制：主要由激活型抗體來上調LAG3通路信號，抑制T細胞的免疫反應，或是通過刪除抗體（depleting antibody）下調TCR信號去除與自身免疫相關的 T 細胞，殺傷表達LAG3的T細胞，達到免疫抑制效果，從而緩解炎症等自身免疫系統疾病。

圖表2：LAG3藥物拮抗劑與激動劑設計思路

LAG3單藥效果欠佳，但聯合療法治療黑色素瘤前景可觀

LAG3作為繼PD-1和CTLA4后的下一代抑制性免疫檢查點，因配體及機理的多樣性，單藥療效至今未顯示出與PD-(L)1相比顯著獲益，但與PD-(L)1單抗聯用在療效與安全性上都具有很大潛力。當前針對LAG3靶點的藥物模式主要包括：單抗、雙抗及融合蛋白。除去已經獲批上市的LAG3單抗relatlimab，全球約有21款靶向LAG3的候選藥物在臨牀實驗中，其中包括14款單抗藥物，6款雙抗及1款融合蛋白。臨牀探索的適應症是以1L黑色素瘤為主的晚期實體瘤等。選擇合適生物標誌物的患者人羣和適應症，來比較LAG3與PD-(L)1聯用是否優於單藥或其他PD-(L)1聯合療法的療效和安全性是LAG3藥物臨牀突破的關鍵。

已經獲批的BMS研發的relatlimab以及正在臨牀II期的再生元的REGN3767均是LAG3拮抗型單抗，已經開展並公佈了聯用PD-1單抗治療1L晚期黑色素瘤的臨牀數據。黑色素瘤是實體瘤中較容易取得療效的瘤種，而且市場規模較大，雖然競爭激烈但未來商業化放量仍有進一步提升空間。

黑色素瘤全球市場規模持續增長，美國為主要市場

全球黑色素瘤市場規模龐大，且保持持續增長。根據Market Data Forecast預測，全球黑色素瘤藥物市場有望從2021年的34.5億美元以15.8%的增速在2026年達到71.9億美元。受環境和生活壓力等客觀因素的影響，全球黑色素瘤癌新發患者逐年增長。黑色素瘤癌排在全球常見癌症的第19位，在美國是第5大癌症，據美國癌症協會統計，美國每年黑色素瘤癌新發患者人數平均增長率為7%，預計2025年患者人數將達13.91萬人，成為黑色素瘤的主要市場。根據NCI SEER數據，早期未轉移時發現並配合有效的治療方式，黑色素瘤患者5年生存率可達90.5%。但黑色素瘤屬於轉移性較強的皮膚癌種，也導致了大多數的皮膚癌死亡病例。因此，針對晚期黑色素瘤找到療效出色及安全性高的治療方法成為眾多藥物探索的方向。

圖表3：全球和美國黑色素瘤新發患者人數（2015-2030E）

資料來源：Siegel, Miller and Jemal, 2015-2021, Cancer Statistics, American Cancer Society Journals、中金公司研究部

中國黑色素瘤診療體系有待提升。根據中國臨牀腫瘤學會2021年9月發佈的《中國黑色素瘤患者行為現狀調研白皮書》，中國患者因相關知識貯備不足等原因導致診斷治療不及時，預后性較差。中國56%的黑色素瘤患者初診時已是中晚期（III-IV期），早期（I-II期）患者僅佔13%。根據Globocan數據，2020年我國新增皮膚型黑色素瘤患者約7714人，其中接受一線治療的患者僅佔32%。

一線晚期黑色素瘤患者因標準療法安全性欠佳，仍有未被滿足的臨牀需求。手術不可切除的黑色素瘤一線療法以PD-1單抗Opdivo和Keytruda為主，如果有BRAF突變則優先用BFAF靶向療法與MEK抑制劑聯用。CTLA-4單抗Yervoy作為首個獲批的免疫檢查點抑制劑，單藥療效有限，但是與Opdivo或Keytruda聯用針對一線黑色素瘤展現了優於PD-1單藥的療效以及高達6年的mOS，成為晚期黑色素瘤患者的標準療法。不過限制Yervoy商業化主要原因是與PD-1聯用會導致治療相關的嚴重不良事件，BMS估計約有30%的患者仍選擇PD-1單藥治療來避免毒副作用。

圖表4：已經獲批或在臨牀中的針對一線晚期黑色素瘤的主要療法

資料來源：公司公告、NEJM、American Society of Clinical Oncology (ASCO, https://beta.asco.org/)、中金公司研究部

BMS率先推出LAG3單抗治療黑色素瘤

Relatlimab由BMS研發，是一款IgG4全人源拮抗型單抗，是全球首個獲批的LAG3靶向藥物，也是繼PD-1和CTLA4之后第三款免疫檢查點抑制劑，和PD-1單抗Opdivo聯合治療轉移性或不可切除的一線黑色素瘤。BMS同時在積極推進relatlimab與Opdivo聯用治療其他實體瘤和血液瘤，包括頭頸鱗癌、結直腸癌、淋巴瘤等，臨牀數據還未公佈。

圖表5：Relatlimab正在開展的臨牀試驗進展

BMS早在2013年便開始嘗試relatlimab單藥治療實體瘤，但臨牀前數據顯示LAG3阻斷幾乎沒有活性。隨后2017年公佈了名為CA224-020的臨牀I/II期試驗，relatlimab + Opdivo用於治療免疫檢查點抑制劑復發的晚期黑色素瘤患者（n=61）顯現出初步安全性，治療相關副作用（TRAE）為51%，三級或以上為10%，但是針對晚期耐藥患者療效仍不具競爭優勢，ORR僅為11%，DCR 40%。因此，BMS決定從較為容易突破的前線實體瘤入手，推進relatlimab聯合Opdivo治療一線晚期黑色素瘤的II/III期臨牀。

圖表6：Relatlimab與Opdivo聯用的抗腫瘤機理

此次獲批是基於RELATIVITY-047臨牀II/III期試驗，relatlimab (RELA) 與PD-1單抗Opdivo (NIVO) 聯用（Opdualag）治療轉移性不可切除的黑色素瘤的有效性和安全性都顯示出臨牀獲益。RELATIVITY-047是一項全球、雙盲的試驗，患者按照1:1隨機分組，該試驗的積極數據於2022年1月發表於NEJM，2022年ASCO摘要也公佈了更新的數據。Opdualag針對一線晚期黑色素瘤療效顯著優於PD-1單藥（mPFS 10.2個月vs 4.6個月），達到首要終點 (mPFS) ，但是次要終點 (mOS, ORR）還沒達到統計學顯著差異 。值得注意的是，LAG3表達患者接受聯合療法的療效優於LAG3低表達患者，但都優於PD-1單藥，PD-L1低表達更受益於聯合療法，后續臨牀試驗需要關注生物標記物表達對於LAG3療效的相關性。

圖表7：RELATIVITY-047臨牀試驗治療一線黑色素瘤數據

註釋：D/C 終止率

資料來源：2022 ASCO、BMS公司公告、中金公司研究部

圖表8：RELATIVITY-047生物標誌物表達亞組有效性數據

從現有公佈的數據來看，relatlimab與Opdivo聯用與標準療法Opdivo+Yervoy療法相比，有效性相當，但安全性顯著勝出，有望解決之前標準療法安全性差的痛點。同時BMS在一線黑色素瘤治療的商業化較為成熟，已經推出過Opdivo和Yervoy兩款產品，我們預計，Opdualag（relatlimab+Opdivo）銷售放量可能會有較大優勢。

圖表9：一線晚期黑色素瘤免疫檢查點藥物療法數據對比

BMS預計到2029年Opdualag銷售額可能會超過40億美元，我們預計在黑色素瘤適應症上的市場空間約為10億美元，其中美國為主要市場。Opdualag在美國每次注射價格為27389美元，每四周注射一次，假設平均治療周期為10個月。Opdualag的上市申請獲批將進一步打開LAG3免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤市場。隨着未來其他LAG3藥物可能獲批上市，針對一線晚期黑色素瘤的LAG3複方藥物滲透率有望快速增長。包括Opdualag在內的LAG3複方藥物臨牀試驗正在積極推進，未來可能會有新的實體瘤或血液瘤適應症獲批，銷售額有望獲得更大的上漲空間。

再生元REGN3767加入LAG3單抗治療黑色素瘤的競爭

REGN3767是再生元與賽諾菲合作開發的全人鉸鏈穩定型LAG3拮抗型單抗，與LAG3高親和力結合並阻斷及抑制性T細胞信號通路，達到腫瘤殺傷效果。再生元佈局了REGN3767單藥對比REGN3767+西米普利(PD-1)單抗聯用治療晚期惡性腫瘤的I期試驗。2019 年ASCO大會上，再生元披露了REGN3767與西米普利聯用治療晚期黑色素瘤的臨牀I期劑量爬坡數據，並確定了REGN3767的最佳劑量為20mg/kg或1600mg Q3W。REGN3767在其他適應症上佈局很少，但是是唯一一個應用於PET診斷示蹤劑（PET tracer）的藥物，89Zr-DFO-REGN3767正在臨牀I/II期試驗。

圖表10：REGN3767 LAG3單抗與PD-1單抗聯用藥物機理

REGN3767進展最快的是與西米普利聯用治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌/局部晚期黑色素瘤的臨牀II期試驗，再生元在2021 ASCO大會上公佈了該項試驗出色的有效性和安全性數據。在未接受PD-1療法的晚期黑色素瘤患者中，mPFS未達到，ORR高達63.6%，優於現有PD-1+CTLA4單抗聯用療法，但西米普利單藥對照組數據並未披露，難以直接比較。聯用的安全性數據與PD-1單抗相似，腎上腺功能不全的副作用發生概率與PD-1+CTLA單抗聯用相當，但總體TRAE低於PD-1+CTLA4單抗聯用，較高於Opdualag。

圖表11：REGN3767正在開展的臨牀試驗進展

REGN3767未來可能會與已獲批的Opdualag或Opdivo+CTLA4單抗Yervoy爭奪一線晚期黑色素瘤市場。雖然REGN3767+西米普利單抗聯用組的ORR數據難以與其他聯用療法直接比較，但已經初步顯現出具有競爭力的療效，安全性也優於Yervoy。不過REGN3767的臨牀試驗尚處於I/II期，進度上落后，要等待更多患者數據驗證，未來也要與FDA溝通進一步的臨牀設計，決定是否需要開啟與Opdualag或其他免疫檢查點療法的頭對頭臨牀III期。我們認為，如果獲批REGN376將會是Opdualag的主要競爭對手，而Yervoy有可能退出一線晚期黑色素瘤的首選療法。

圖表12：REGN3767與西米普利單抗聯用治療一線晚期黑色素瘤的臨牀I期數據

關注LAG3聯用或雙抗設計突破實體瘤療法

隨着relatlimab獲批，LAG3也成爲了經過臨牀驗證的靶點，我們認為，LAG3與PD-1等免疫檢查點聯用或雙抗設計仍是突破實體瘤的關鍵。根據公司公告預計，2022/23年將會有多款產品的初步數據讀出，業內期待LAG3成為繼PD-1之后又一免疫檢查點抑制劑重磅藥物。我們認為，對實體瘤的差異化佈局以及產品國際化能力則是LAG3未來的主要看點。

圖表13：LAG3靶點藥物的商業化合作

圖表14：LAG3靶點藥物未來潛在催化劑

重點產品介紹

海外進展較快的LAG3單抗治療實體瘤效果有待突破

除了BMS和再生元研發的LAG3單抗之外，海外也有多家biopharma佈局除黑色素瘤之外的其他實體瘤。LAG3因其配體較多、通路較為複雜，難以像PD-(L)1藥物一樣單藥治療便可獲得優秀的抗腫瘤效果。LAG3單抗與PD-(L)1單抗聯用顯示出較好的安全性，但針對末線實體瘤的有效性仍需驗證，篩選適合的生物標誌物比如PD-L1、LAG3高表達等患者亞組，或是針對特定的適應症，與其他ICI或靶向藥物聯用，可能是LAG3單抗突破多數實體瘤的關鍵。

默沙東favezelimab在晚期實體瘤顯示初步療效

Favezelimab（FAVE）由默沙東開發，為LAG3拮抗型單抗，通過阻斷MHC II類受體與LAG3之間的相互作用，抑制LAG3上調達到腫瘤殺傷的功效。目前，默沙東正在開展FAVE與Keytruda聯用治療晚期實體瘤，包括針對非小細胞肺癌和腎細胞癌的臨牀試驗，其中針對之前接受過治療的PD-L1陽性轉移性結直腸進展最快，2021年開始臨牀III期，與RTK抑制劑瑞伐非尼或口服氟尿嘧啶類藥物TAS-102標準療法對照。

圖表15：Favezelimab正在開展的臨牀試驗進展

雖然Keytruda已經於2020年獲批一線治療高度微衞星不穩定（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的不可切除或轉移性結直腸癌，但是ICI藥物在MSS結直腸癌患者中療效甚微。PD-(L)1+CTLA4單抗聯用在MSS復發難治性結直腸癌患者中ORR僅有0.8%，OS延長約2.5個月。而95%的患者帶有MMR完整或MSS特徵，因此多種免疫療法、化療或靶向抑制劑療法正在臨牀探索，多藥聯用的設計也成為主流。

FAVE + Keytruda成為首個在復發難治性MSS結直腸癌顯示出療效的ICI藥物組合。默沙東在2021年ASCO大會上公佈了FAVE + Keytruda聯用治療3L+未接受過PD-1/L1治療的MSS結直腸癌I期臨牀試驗數據，表明聯用治療晚期實體瘤對比FAVE單藥ORR有所提升，主要體現在PD-1強表達患者中效果更佳，且安全性良好。因此默沙東於2021年推進FAVE + Keytruda聯用在轉移性結直腸的III期臨牀，同時也正在開展多項與Keytruda和樂伐替尼等其他藥物聯用治療實體瘤的試驗。

圖表16：Favezelimab治療3L+未接受過PD-(L)1單抗的MSS結直腸癌I期臨牀試驗數據

諾華LAG525治療實體瘤未體現競爭優勢

諾華開發的LAG525（IMP701）是靶向 LAG3拮抗型單抗，通過阻斷LAG3介導的腫瘤浸潤T細胞的抑制信號達到腫瘤殺傷效果。LAG525原由Immutep研發，隨后授權給Costim Pharma，后者被諾華收購。諾華佈局了多項LAG525與PD-1單抗PDR-001聯用針對晚期實體瘤的試驗，進展最快處於II期。

LAG525治療實體瘤還沒有體現出具有競爭優勢的臨牀獲益。諾華首先開展了LAG525與PDR-001及卡鉑聯用治療1L/2L未接受ICI的晚期三陰乳腺癌的臨牀試驗，首要終點ORR未達到，並且LAG525+卡鉑有一例治療相關死亡。從2020年和2022年Journal for ImmunoTherapy of Cancer、以及2019 ASCO公佈的兩項臨牀試驗（NCT02460224和NCT03365791）數據來看，LAG525+ PDR-001聯用治療晚期惡性腫瘤的II期結果效果不具有顯著優勢。在NCT02460224臨牀試驗中，共有134名患者接受了LAG525單藥治療，121名患者接受了LAG525+PDR-001聯合用藥，98%的入組實體瘤患者接受過中位數為3的先前系統性化療或者靶向療法，聯合用藥組CR 2.5%，PR 8.3%，SD 28.9%, 雖然安全性可控，沒有出現限制劑量毒性，但是98.3%的患者停止治療，其中73.6%因為疾病惡化而停止。

圖表17：LAG525+ PDR001治療晚期惡性腫瘤I/II期臨牀試驗（NCT03365791）

資料來源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer (https://jitc.bmj.com/content/8/Suppl_3/A235)、Schoffski et al., 2022, Journal for ImmunoTherapy of Cancer、中金公司研究部

勃林格殷格翰BI754111抗腫瘤活性未被驗證

勃林格殷格翰開發的BI754111為LAG3人源化拮抗型單抗，可抑制LAG-3與MHC II互相作用。公司正在開展BI754111與PD-1免疫療法聯用治療晚期癌症的臨牀試驗，進展最快處於II期。同時也開展了BI754111與BI754091 (PD-1單抗) 、BI 907828（MDM2抑制劑）聯用治療晚期實體瘤的臨牀I期試驗。

BI754111與PD-1單抗聯用的抗腫瘤效果還需要更多臨牀驗證。2020年ASCO數據公佈，BI754111與PD1單抗聯用治療晚期實體瘤I期臨牀結果安全性較好，確定了最佳劑量為600mg Q3W。臨牀I期初步數據顯示，BI754111與PD1單抗聯用在亞洲人羣中治療胃癌/食道癌/胃食道連接處癌中，治療≥1L接受過系統療法但是未接受過PD-1療法的患者接受BI754111沒有體現出比PD1單藥更佳的療效。

圖表18：BI754111+PD1治療亞洲人羣中胃癌/食道癌/胃食道連接處癌I期早期臨牀試驗 (NCT03433898)

國內藥企佈局LAG3單抗進入早期臨牀

信達LAG3單抗IBI110深度佈局多項實體瘤和血液瘤適應症

信達開發人源LAG-3單抗IBI110已經完成I期3+3劑量爬坡，安全性良好，無導致試驗藥物停藥或導致死亡的不良事件。IBI110與信迪利單抗聯用計劃開展一系列臨牀1b/2期試驗，包括針對一線小細胞肺癌、ICI失敗的肝細胞癌、DLBCL等適應症的緩解性治療，以及針對非小細胞肺癌和頭頸鱗癌的新輔助療法。

圖表19：IBI110開展的臨牀試驗進展

2021年ASCO大會上數據顯示，在IBI110治療標準療法復發的晚期實體瘤臨牀I期試驗中，與信迪利聯用比IBI110單藥顯示初步療效優勢，聯用患者組的安全性良好。

圖表20：信達IBI110臨牀I期治療標準療法復發的晚期實體瘤數據

百濟/維立志博LAG3單抗LBL-007披露初步安全性數據

2021年12月，百濟神州與南京維立志博達成合作協議，獲得LAG3抗體LBL-007的羣求研發生產許可，以及中國境外的獨家商業化權利。維立志博研發的LBL-007可以與人類LAG-3特異性結合，刺激IL-2釋放，阻斷與MHCII等配體的結合，目前已經完成I期劑量爬坡，安全性良好，無劑量限制毒性，公司即將開展3/6 mg/kg劑量LBL-007與特瑞普利單抗在黑色素瘤和其他實體瘤中的臨牀試驗。

圖表21：LBL-007臨牀I期治療2L+晚期實體瘤的臨牀試驗

LAG3成為免疫檢查點雙抗的熱門候選

鑑於臨牀中LAG3單抗和PD-(L)1單抗聯用展現出對實體瘤的療效，LAG3也成為雙抗雙免疫檢查點靶點的熱門選擇。臨牀前研究發現在人體腫瘤組織的浸潤淋巴細胞上共表達LAG3和PD-1，理論上同時抑制PD-1/PD-L1, CD80/PD-L1, LAG-3/MHC-II等通路可以更有效地解除免疫抑制，達到抗腫瘤效應。LAG3xPD-1也可以橋接PD-L1陽性細胞和LAG3陽性細胞，有可能獲得比單個抗體更強的免疫激活能力。

LAG3雙抗進展最快的為Macrogenics/再鼎研發的tebotelimab/MGD013，已有初步臨牀數據，后續F-star、羅氏、信達生物、岸邁生物、Xencor等公司也有產品進入臨牀。LAG3雙抗與其他靶向藥物聯用可能會比多個單抗聯用更加便捷，但是否能達到比兩個ICI聯用更優秀的協同效應，還需要未來臨牀數據來驗證。

MacroGenics/再鼎研發的雙抗Tebotelimab單藥或與HER2單抗聯用有抗腫瘤潛力

Tebotelimab（TEBO) 是利用MacroGenics公司的DART平臺開發的四價LAG3xPD-1雙抗。Fab區域設計阻斷了PD-L1/L2和PD-1通路，LAG3抗體阻斷LAG3和MHC II通路，Fc端為人源鉸鏈穩定設計的IgG4κ，可提高分子穩定性，延長抗體的半衰期。TEBO可以潛在地逆轉PD-1和LAG-3介導的T細胞抑制作用，從而恢復耗盡的T細胞功能，增強抗腫瘤免疫效應。2020年ASH大會上，MacroGenics公佈了臨牀I期TEBO單藥治療復發難治性DLBCL的數據，並且近一半的入組患者接受過CAR-T療法，但TEBO單藥顯示出與PD1和LAG3表達相關的有效性，安全性良好。

圖表22：Tebotelimab雙抗設計

圖表23：TEBO治療1L+ RR DLBCL的臨牀I期

現在MacroGenic採用的臨牀策略多是TEBO與馬吉妥昔HER2單抗聯用，基於臨牀前研究發現含有工程改造Fc的馬吉妥昔單抗可以上調LAG3和PD-L1表達，初步激活免疫細胞后由TEBO進一步激活免疫細胞的腫瘤殺傷力。2020年SITC大會上公佈的I期數據顯示，TEBO與HER2單抗馬吉妥昔聯用在HER2+局部晚期或轉移性實體瘤初步顯示療效，對標Keytruda和曲妥珠單抗治療HER2+晚期乳腺癌的ORR 11.5%還是有所提升。TEBO與馬吉妥昔單抗聯用安全性良好，19.5%的患者出現大於3級TRAE。

圖表24：TEBO+馬吉妥昔單抗治療HER2+局部晚期或轉移性實體瘤的臨牀I期數據

除此之外，MacroGenics還開啟了TEBO與B7-H3單抗enoblituzumab聯用一線治療PD-L1低表達、複發性或轉移性的未接受過系統療法的頭頸鱗癌。同時，再鼎引進大中華區權益，在國內獨立展開與PARP抑制劑尼拉帕尼或VEGFR/FGFR抑制劑布立尼布聯用治療晚期胃癌和肝細胞癌等臨牀試驗。

F-Star FS118有潛力克服PD-L1抑制產生的耐藥性

FS118是基於F-Star獨特雙抗設計平臺的四價LAG3xPD-L1雙抗，採用與天然人類抗體形式類似的2+2結合，同時加入兩個新Fc抗原（Fcab）區域，也運用了FcγRnull設計增強安全性。除了對PD-L1和LAG3均具有高親合力外，FS118比其他雙抗設計還增加了PD-L1介導的LAG3脱落功能，防止PD-1通路抑制后補償上調LAG3而產生的耐藥性。

圖表25：FS118設計原理

F-Star開啟了FS118單藥治療末線晚期PD-1耐藥頭頸鱗癌的臨牀II試驗，體現出雙抗設計對於PD-1耐藥的治療潛力。公司預計2022年會完成PD-1耐藥實體瘤患者的POC試驗，初步數據顯示了療效和較好的安全性，尤其針對獲得耐藥患者（CR/PR/SD長於三個月）效果比初期耐藥（PD/SD小於等於三個月）更為顯著。公司預計，針對未接受過ICI治療的NSCLC和DLBCL數據會在2023年公佈。

圖表26：FS118在PD-1耐藥患者中的疾病控制效果

信達IBI323開啟臨牀試驗

信達研發的IBI323是同時靶向PD-L1及LAG-3的2+2對稱型的雙抗。它在體內的優勢主要可以體現在兩個方面：1）同時抑制LAG-3和PD-L1介導的兩個抑制性信號通路，具有比單靶點更強且更持久的T細胞活化潛力；2）在抗體的Fc端融合了可以識別第二個抗原的納米抗體（VHH），通過雙抗的橋接作用拉近腫瘤細胞（表達PD-L1）和免疫細胞（表達LAG3），從而形成穩定的TCR：MHC免疫突觸，進一步激活T細胞，對於T細胞清除腫瘤細胞更為有利。與聯合用藥相比，IBI323從作用機制角度更具優勢。IBI323的臨牀試驗（CIBI323A101，NCT04916119）是一項在中國開展的開放、多中心的 1 期劑量遞增和隊列擴展研究，研究主要目的為評估IBI323在標準治療失敗的晚期惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。公司已經於2021年7月完成首例患者給藥，計劃2H22讀出POC關鍵性數據。

圖表27：IBI323雙抗結構設計

Xencor推出首個LAG3xCTLA4雙抗

與多數藥企選擇LAG3和PD-(L)1雙免疫檢查點不同，Xencor開發了LAG3xCTLA4雙抗XmAb22841，其設計使用Fc 域聯合兩個抗體，並對Fc域進行工程改造，消除與FcγR結合，防止T細胞過度激活或消耗。Xencor計劃聯用XmAb22841與PD-1單抗治療晚期實體瘤，達到三重免疫檢查點抑制和T細胞激活，公司正在開展臨牀I期試驗。

圖表28：XmAb22841雙抗結構設計

LAG3融合蛋白針對特定患者人羣具有療效

除拮抗型單抗和雙抗藥物以外，針對LAG3靶點的抗腫瘤藥物還有融合蛋白。Eftilagimod alpha（efti）由LAG3藥物領先公司Immutep公司開發，是可溶性LAG3（sLAG3）蛋白，由LAG3胞外部分和抗體Fc結構域的200kDa可溶性嵌合重組二價融合蛋白組成，靶向APC細胞的MHC II分子，可以活化APC細胞並激活CD8+ T細胞。

圖表29：Efti設計和抗腫瘤機理

圖表30：Efti開展的臨牀試驗進展

Efti目前的臨牀設計思路與LAG3單抗藥物相同，開展了與化療或PD-1單抗聯用的臨牀試驗。Efti聯合紫杉醇治療HR+ HER/neu- 轉移性接受過內分泌療法的乳腺癌中已經顯示初步療效，雖然AIPAC臨牀IIb期試驗顯示efti在全組患者中沒有顯著OS優勢，但是在65歲以下，低單核細胞、luminal B患者亞組中顯著延長。Immutep開展的另一項臨牀II期試驗TACTI-002也公佈了efti聯合Keytruda治療1L NSCLC和2L轉移性頭頸鱗癌的有效數據，安全性優秀，在1L NSCLC患者中聯用療效和持久性顯著優於Keytruda單藥，與Keytruda和化療聯用的標準療法相比有效性不佔優勢，但安全性勝出。在2L轉移性頭頸鱗癌患者中，PD-L1高表達患者接受efti+Keytruda聯合療法的響應率和存活期顯著優於中低表達患者，但均優於Keytruda單藥。基於臨牀II期的初步有效屬性數據，公司正在進行efti治療乳腺癌和頭頸鱗癌等適應症的II/III期臨牀

圖表31：AIPAC臨牀IIb期治療HR+ HER/neu-轉移性后線乳腺癌

圖表32：TACTI-002臨牀II期治療2L頭頸鱗癌按PD-L1表達分組的臨牀數據

LAG3靶點藥物治療炎症正在早期臨牀探索

針對LAG3靶點的調控除了抑制LAG3通路來達到抗腫瘤效果外，還有藥物用於激活LAG信號傳導，抑制T細胞活性來消除炎症。Immutep開發的IMP761是一款LAG3激活型抗體，正在臨牀前研發階段。時邁藥業自主研發的LAG3激活型單抗DNV3於2021年9月獲得NMPA默示許可，用於治療復發緩解型多發性硬化症。

LAG-3 刪除型單抗可以減少LAG3+和CD3+細胞，但是如何緩解炎症還有待驗證。2011年，GSK從Immutep引進LAG-3 depleting單抗IMP731/GSK283178，該抗體可以下調TCR信號傳導，去除與自身免疫相關的 T 細胞，對 LAG-3 和人FcγIIIa 受體的親和力增強，提高了對錶達LAG-3的T細胞系的殺傷效力。GSK2831781治療銀屑病臨牀I期結果顯示，可以下調促炎基因IL-17A,IL-17F, IFNγ和S100A12，上調上皮屏障完整性基因CDHR1，未發現安全性或藥物耐受性問題。但是該藥治療潰瘍性結腸炎臨牀II已經於2021年終止，GSK完成預定的期中分析並與數據評估委員會討論后做出此決定，目前仍在開展進一步評估

風險

►LAG3靶點藥物臨牀進展存在較大風險。目前大多藥物均處在早期研發階段，針對多種實體瘤展開臨牀試驗，藥物療效和安全性可能針對不同的適應症和生物標誌物患者人羣有較大差異，結果有可能不及預期導致臨牀試驗停止或延時。

►審批和商業化可能不及預期，上市申請可能慢於我們的預期，推迟上市時間。候選藥物的銷售額可能低於我們的預期。

►競爭可能超出我們的預期，針對同種適應症未來可能有多個藥物上市，新競爭者將來可能進入市場，壓低價格或搶佔市場份額。

附錄

圖表33：LAG3靶點單抗藥物總結

圖表34：LAG3靶點雙抗藥物總結

本文摘自：2022年3月21日已經發布的《創新葯前沿系列（3）—— LAG3: 助力PD-1的新一代免疫檢查點藥物》

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