求解罕見病｜20年藥物研發，朱雲祥：從罕見病先驅到國內本土創新

2001年2月，在華盛頓大學醫學院從事細胞生物學博士后研究5年之際，朱雲祥結束了自己的學習深造生涯，一腳踏入了工業界。 

尋找疾病的藥方，他的起點是全球較早成立的知名生物製藥公司、罕見病領域的先驅——美國健贊公司（Genzyme）。20年后，朱雲祥在藥物研發和罕見病領域已是極為資深的前輩，他的職業生涯也迎來一段新的旅程，將和團隊帶領一家中國本土企業在罕見病藥物研發領域開拓出國內此前尚未走過的路，通過比肩全球的領先技術讓中國的罕見病患者獲得同步世界水平的治療。

實際上，相比於美國、歐洲等發達國家和地區，中國罕見病領域的多個關鍵環節在2015年以前都近乎空白，起步滯后三四十年。截至目前，對單一病種患者數量較少的罕見病來説，極為重要的支付保障在中國也尚未解決，罕見病藥物研發在國內尚在起步階段。 

「罕見病領域的政策正在一個推進的過程當中，整體的生態系統還在建立之中。」近日，身在美國馬薩諸塞州的朱雲祥遠程接受了澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者的專訪。自2020年10月底被任命為北海康成製藥有限公司（下稱「北海康成」，1228.HK）全球研究副總裁后，朱雲祥就在馬薩諸塞州劍橋市的北海康成美國總部辦公。

北海康成是國內罕見病藥物開發及商業化方面走在最前面的一家公司，該公司由中國罕見病聯盟副理事長薛羣創立於2012年。值得一提的是，薛羣和朱雲祥有着頗為緊密的交集，在后者加入健讚的第二年，也就是2002年，薛羣也加入了這家罕見病巨頭，工作直至2011年健贊被賽諾菲以201億美元收購。

在彼時的分岔路上，已積累了豐富管理經驗的薛羣試圖在中國罕見病市場有所作為，朱雲祥則繼續在賽諾菲健贊為開發罕見病療法而戰。多年之后，他們則再度選擇站到了同一艘戰船上。

「雲祥在北海康成與麻省大學醫學院簽訂第二份罕見病基因治療研究協議后加入公司，印證了我們在北海康成打造罕見病領域具有世界一流研發能力的決心，特別是在生物製品和基因治療方面。」宣佈朱雲祥的任命之際，薛羣如此評價和寄予厚望，「他將在推動我們立足中國，面向全球市場的發展戰略上發揮重要作用。」 

值得關注的是，不久前的2021年12月10日，北海康成已正式在香港聯合交易所有限公司主板上市。然而，上市僅僅是這家公司的重要節點之一。

如何將更多的罕見病藥物在中國市場商業化落地惠及更多患者？如何立足長遠注入更多的自主創新「基因」？如何在中國的土壤下實現對罕見病藥物研發來説至關重要的良性循環？對於擺在面前的這些挑戰，薛羣和朱雲祥或許並不能從多年前在健贊長期工作的經驗里複製解決，他們仍將繼續探索。

如何更快服務於罕見病人

健贊是全球第一家上市罕見病創新葯物公司。早在1991年，健讚的第一個重要產品Ceredase（阿糖苷酶）就被FDA批准，用於治療戈謝病（Gaucher's disease），這也是第一代酶替代治療藥物。執掌這家這家公司長達28年的Henri Termeer被譽為「罕見病教父」。

2017年5月，71歲的Henri Termeer在家中去世，麻省理工學院在發佈的一篇新聞稿中評價其，「被廣泛認為是波士頓生物技術產業的創始人，他在20世紀80年代初加入了剛起步的健贊，當時生物技術產業還處於起步階段……他將公司從一家只有不到20名員工的初創公司培育成為世界上最大的生物技術公司之一，在全球擁有12500多名員工。」 

薛羣和朱雲祥受Henri Termeer影響頗深。他開創了獨特的經營模式，利用生物技術開發出用於治療罕見病的藥物，並讓政府和保險公司為這些高定價的藥物買單。值得一提的是，北海康成的股票代碼是「1228. HK」，據介紹，該代碼中的「228」即代表國際罕見病日和Henri Termeer的生日，「1」則象徵着公司力爭罕見病領域的先鋒和領軍地位。

而北海康成引入的7位基石投資者，包括RA Capital、Hudson Bay、Janus Investors、General Atlantic、藥明生物 （2269.HK）、瑞華資本以及私人投資者Belinda Termeer，這位私人投資者Belinda Termeer正是Henri Termeer的妻子。

一本關於罕見病領域傳奇Henri Termeer的書籍，譯者為中國醫學科學院北京協和醫院院長張抒揚教授。

對如今還在罕見病領域前進的人來説，Henri Termeer或是「精神導師」之一，但健讚的模式在中國尚需等待「肥沃的土壤」。北海康成的公司官網介紹，截至2021年6月，該公司已經打造了一個由13個具有巨大市場潛力的藥物資產組成的全面和差異化的管線，針對部分最普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應證，包括三個上市產品、三個處於臨牀階段的候選藥物、兩個處於IND啟用階段、兩個處於臨牀前階段，另外兩個基因治療項目已完成先導藥物選擇，另一個基因治療項目處於先導藥物甄拔階段。

梳理公司產品管線不難發現，和國內其他生物創新公司起步時類似，北海康成前期基本靠授權引進，這是中國大量臨牀需求尚未滿足階段的一個重要的藥物開發策略。實際上，罕見病藥物方面的需求缺口更為突出。

此前的2018年5月，國家衞健委、科技部、工信部、國家藥品監督管理局、國家中醫藥管理局五部委聯合公佈《第一批罕見病目錄》，121種疾病納入目錄。梳理這121種罕見病，其中74種在全球已有治療藥物上市，另有47種尚無有效治療藥物。而這74種有藥可治的罕見病全球已有162種藥品上市，但中國僅有83種藥品上市，可治療53種罕見病。

「鑑於國內罕見病患者缺藥的問題，國家近年來在加快上市審評審批方面推出了比較有利的政策，大大縮短了藥物在國內推廣的時間。」朱雲祥表示，北海康成意識到罕見病人的高度需求，所以最初引進的臨牀階段的產品主要爲了更快服務於罕見病人，「當然也可以很快地幫助我們建立產品線，特別是臨牀階段或者是已經在上市階段的產品。」

此前的2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，該意見明確指出，罕見病治療藥品醫療器械註冊申請人可提出減免臨牀試驗的申請。對境外已批准上市的罕見病治療藥品醫療器械，可附帶條件批准上市，企業應制定風險管控計劃，按要求開展研究。

為落實上述意見，2018年5月，國家藥品監督管理局、國家衞生健康委員會發布《關於優化藥品註冊審評審批有關事宜的公告》。該公告指出，對於境外已上市的防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進口藥品註冊申請人經研究認為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨牀試驗數據直接申報藥品上市註冊申請。

以北海康成在中國成功實現商業化的第一個罕見病藥物海芮思（Hunterase®）（艾度硫酸酯酶β注射液）為例，2019年1月，北海康成獲得韓國綠十字公司（GC Pharma）海芮思的大中華地區獨佔許可協議。彼時，薛羣表示，「Hunterase是北海康成計劃在中國商業化的第一個罕見病藥物。北海康成致力於為中國罕見病患者開發和商業化亟需的特效罕用藥。中國最近的藥政法規改革可以使患者更快地獲得急需的治療藥物，這令我們深受鼓舞。」

海芮思用於治療黏多糖貯積症Ⅱ型（MPS II）。黏多糖貯積症是一組複雜的、進行性多系統受累的溶酶體病，是由於降解糖胺聚糖（亦稱酸性黏多糖，GAGs）酶缺乏所致。其中，黏多糖貯積症Ⅱ型為X連鎖隱形遺傳，國內現有數據顯示Ⅱ型患者約佔一半，發病者多為男性。目前，該疾病尚不能治癒，酶替代療法（ERT）為標準療法。

從韓國綠十字公司引進后的2019年7月，北海康成即向國家藥品監督管理局遞交了新葯上市申請並獲得正式受理，且獲得國家藥品監督管理局的優先審評資格。2020年9月，北海康成宣佈，海芮思獲得國家藥品監督管理局上市批准。這是國內首個且唯一的全球新一代治療黏多糖貯積症Ⅱ型的酶替代療法。

「公司當時引進的時候也是免臨牀試驗的，藥審中心直接批了，所以當時推進得很快。」朱雲祥提到，「儘管目前患者使用海芮思的時間並不長，生存益處等方面還難以明確判斷，但這樣的療法此前在臨牀上已經被證明對患者的療效是非常肯定的。」早在2006年7月，美國FDA批准了罕見病巨頭夏爾公司（后被武田製藥收購）生產的艾杜硫酸酯注射劑（Elaprase）上市，這是全球首個用於治療黏多糖貯積症的藥物。 

值得一提的是，藥明生物除了是北海康成的基石投資者，這家制藥行業研發外包服務（CDMO）的龍頭還與后者長期進行着深度合作。北海康成現有的產品管線中，有多個從藥明生物授權引進。此前的2018年10月，雙方共同宣佈深化戰略合作關係，合力推動罕見病藥物的開發進程。

談到這些引進管線，朱雲祥表示，例如針對溶酶體貯積症的這些療法，「全球罕見病領域的先驅開發了最早成功的產品，所以這些是成熟的靶點，但是國際上獲批的產品價格非常昂貴，中國市場難以承受。」他推測，公司當時的想法應該是，假如在國內生產推廣，那麼生產成本和價格上面是否會有一些優勢？

自主創新突破

創立近10年，且已完成了上市，在國內罕見病領域走在最前的北海康成，繞不開自主創新的路徑。

「實際上我的加入，就是公司希望在自主創新方面有所突破。」值得一提的是，朱雲祥及其團隊的一項重要成績是發明了第二代酶替代療法阿葡糖苷酶（avalglucosidase alfa）。2021年8月，FDA已批准賽諾菲這款藥物用於治療1歲及以上的晚發型龐貝病患者。 

朱雲祥談到，一家藥物開發公司，無論從長期產品管線的建立，抑或是長期成長來看，肯定需要有自主創新方面的投入和產出。此外，「北海康成的目標是立足中國、專注於罕見疾病的全球領先生物製藥公司。」 

其透露，現階段，北海康成在自主創新方面的發力主要專注於有全球權益的基因治療。從管線佈局方面來看，北海康成基因治療聚焦的疾病領域系神經肌肉疾病和溶酶體疾病（法佈雷病、龐貝氏病）。 

鑑於80%的罕見病為遺傳性疾病，近年來新技術驅動下的基因治療高潮讓科學界、產業界和患者看到了新的希望。

一名全球知名藥企的高管此前在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪時表示，孤兒藥是檢測治療疾病高端機制的一條捷徑。「首先，它治療的是罕見病的病人，這類病人之前沒有治療手段。而常見疾病往往不是由於單個基因突變導致，因此很難用基因治療、反義寡核苷酸(ASO)或RNA干擾(RNAi)這樣的小核酸藥物，以及細胞療法這樣最新的技術和手段去治療。」值得關注的是，尤其在國外已經驗證相對成熟的病種上，國內近年來創立的生物技術公司也在以這些疾病為治療對象從頭開始打磨和證明自己的技術平臺。

北海康成選擇的也是「明星策略」，即以腺相關病毒（AAV）為載體的基因治療。朱雲祥表示，單純從基因治療遞送平臺AAV載體來看，「我們也是在‘兩條腿’走路，這樣可以降低風險。」

目前公司披露的3項基因治療管線中，CAN201、CAN202系利用從臨牀階段的基因公司LogicBio Therapeutics 獲得許可的AAV sL65衣殼載體開發的兩種基因治療產品，分別用於治療法佈雷病和龐貝病。3項中有一項未詳細披露，系與馬薩諸塞大學醫學院合作項目，適應證為神經肌肉疾病。

從北海康成官網披露的消息來看，就在朱雲祥加入之前，2020年6月，北海康成宣佈已與馬薩諸塞大學（又稱「麻省大學」）醫學院霍雷基因治療中心共同啟動了罕見遺傳性疾病的基因療法研究，該研究項目由全球基因治療領域的領導者之一、華人科學家高光坪教授指導。高光坪及其團隊從事基因治療20余年，對發現和開發新一代基於不同血清型腺相關病毒（AAV）的高效低毒基因遞送載體平臺技術做出了重大貢獻。其曾入選國際頂級學術期刊《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）2017年度20位在生物技術領域的「頂尖轉化學者」。 

北海康成彼時還宣佈，高光坪和另一位工業界資深生產領域專家、Brammer Bio前創始人Mark Bamforth，加入公司戰略委員會。Bamforth曾在英國及美國的健贊工作逾20年。

隨后的2020年9月，北海康成又宣佈與馬薩諸塞大學簽署了第二項罕見病基因療法研究協定，擴大在基因療法領域的合作，專注於新型定製腺相關病毒（AAV）載體的開發。該AAV載體平臺有望在治療神經肌肉疾病方面獲得廣泛應用。

過去的一年里，北海康成在基因治療領域繼續佈局。2021年10月，該公司與羅切斯特大學Douglas Anderson博士創建的臨牀前生物技術公司Scriptr Global簽訂研究合作和許可協議，合作研發抗肌萎縮蛋白病的基因治療產品。北海康成將擁有Scriptr Global的全球獨家授權，通過使用后者的Stitchr™平臺（一種專有的核酶介導的RNA組裝技術）進行開發、生產和商業化針對抗肌萎縮蛋白病的基因治療候選產品。 

2021年11月，北海康成又與華盛頓大學醫學院達成一項為期兩年的研究贊助協議，用於罕見神經肌肉疾病——杜氏肌營養不良症（DMD）的基因治療研究。該項目將在肌肉疾病基因治療領域的國際知名科學家Jeffery Chamberlain博士指導下進行。其實驗室一直致力於研究肌營養不良的機制，特別是抗肌營養不良蛋白的結構和基因治療方法，並率先發現可用於肌肉的系統性基因遞送的腺相關病毒（AAV）載體。

「我們內部也在開發一個組織特異性的AAV遞送平臺。」朱雲祥介紹，這一平臺和其他通過定向進化的AAV遞送平臺不一樣，「這是通過工程化設計的AAV,它就像導彈一樣，你把它的全球定位系統編程以后它可以打到不同的目標里邊去，我們也可以通過簡單的操作，把它靶向到肝臟、肌肉、腎臟、中樞神經等不同組織部位。」

朱雲祥進一步談到，新一代AAV遞送平臺下的基因治療產品纔有可能成為真正的治療產品。 

「現有的AAV遞送基因治療，通過靜脈注射以后實際上大都進入了肝臟，而難以進入到其他組織，所以就需要用很高的劑量，例如在針對肌肉疾病時，即使很高的劑量效果可能也不好，且引起肝臟、腎臟損傷，存在安全性方面的一些挑戰。」此外，高劑量對企業來説，無疑也增加了成本，「從生產角度、商業推廣角度來説也都增加了難度。」

朱雲祥希望，在領域內先驅幾十年的經驗之下，科學界和業界能開發出安全性、治療效果和成本優勢都能兼具的基因治療產品。「AAV基因治療、細胞改造過的基因療法，或者是干細胞療法等，都有一次性治癒的可能，這些代表了遺傳性疾病未來的最佳治療。」 

國內罕見病整體生態體系在建立之中

談到技術開發和產品管線，這位在藥物研發領域近20年的「老兵」滔滔不絕。在談到國內罕見病藥物研發創新和未來商業化的挑戰時，他謙虛地稱需要「打些草稿」才能回答。

朱雲祥首先肯定的是，國內罕見病的政策正在一個推進的過程當中，他相信這對做藥來説是一個利好。尤其在2021年年末，中國的高值罕見病藥物保障實現了零的突破，治療脊髓性肌萎縮症的諾西那生鈉注射液和法佈雷用藥阿加糖酶α注射用濃溶液被納入國家醫保目錄。儘管此舉的可持續性和對國內藥物開發公司的創新影響仍有待觀察，但至少現階段對患者來説是福音。

「我想政策會越來越人性化，因為類似‘倉廩實而知禮節’，國富民強之后，人民的福利也會提高。」朱雲祥談到，就像在對罕見病的規範管理與研發激勵較為成熟的美國，其政策推動始於上世紀80年代，「我們國家也會逐漸進行政策推進。」 

總體而言，現階段國內罕見病的整體的生態系統尚在建立之中。朱雲祥談到，從診療前端的醫生來看，「他們對罕見病的認識度和專業度也需要進一步提高，尤其在縣級醫療機構中，廣大的人羣第一步可能在這樣的醫院就診。」他認為，「教育」的過程還需要更多的時間。

而從早期的藥物開發來看，國內人才的缺乏仍然是一個關鍵問題。「要麼是在國外受過教育和研發訓練的人回到國內，要麼是從自己內部培養，人才的培養也需要一個過程。」而對罕見病領域來説，「國內早期人才的儲備可能更加欠缺，因為做的人畢竟很少，很多人去了腫瘤、免疫、代謝疾病等更為熱門的領域。」

朱雲祥還着重強調了一點，即創新的持續性。正如國際上罕見病領域的諸多大額併購，他談到，「一般來説，小公司專注於創新，大公司擅長后期開發，大的製藥公司併購小的創新公司實際上可以形成一個良性循環。」他進一步解釋道，小公司大部分都是通過投資者投資，併購讓這批投資者獲利很多，獲利后又會重新投入到新的製藥公司，產生新的藥物，所以形成一個良性循環，「我覺得對整個罕見病的創新生態環境是一個促進作用，而最終獲益的會是病人。」

朱雲祥提到，毫無疑問，目前國內的政策正在鼓勵本土的生物技術公司可以自己研發產品來服務國內的罕見病。同時，整體的生態系統仍亟待完善。

例如，美國孤兒藥產品研發和生產享有一系列的激勵機制。孤兒藥臨牀研究費用享受50%税的免税優惠，並且具有延長免税時限的資格；藥品獲得孤兒藥認定后，享受税收減免，減免金額上限為該藥品相關臨牀試驗費用的50%；免除孤兒藥產品的申請人應繳納的FDA審評費用；開闢孤兒藥審批「綠色通道」；藥物獲准后享有7年市場獨佔期等。

此外，在罕見病藥物支付端，美國、歐洲、日本、俄羅斯等國家和地區均提出了相應的解決方案。

「我們必須認識到，罕見病藥價比常見病要高，這是一個事實，沒辦法忽視它。」朱雲祥認為，最終最好的方式是大家能夠找到一個平衡點，然后建立一個良性的生態系統。

「現在國家推出的政策都是在朝這個方面做努力，所以前景肯定是好的。」他最后如是表示。