Wave Life Sciences宣布WVE-006在α-1抗胰蛋白酶缺乏症的RestorAATion-2试验中取得积极进展

重复服用 200 毫克剂量的 WVE-006（总 AAT 11.9 µM，M-AAT 7.2 µM）后，血清 AAT 蛋白的持久产生达到了与降低 AATD 肝脏和肺部疾病风险相关的水平

首次证明在非药物相关的急性期反应期间，Pi*ZZ 个体通过治疗恢复了生理性血清 AAT 生成（总 AAT 20.6 µM，M-AAT 10.3 µM）

单剂量 400 毫克可达到 12.8 µM 总 AAT 和 5.3 µM M-AAT；正在进行的 400 毫克多剂量组有可能进一步提高血清 AAT

200 毫克和 400 毫克剂量组的数据支持每月或更低频率的皮下给药；400 毫克剂量组的数据预计将于 2026 年第一季度公布

迄今为止， WVE-006 的耐受性良好，安全性良好

Wave 将于今天美国东部时间上午 8:30 召开投资者电话会议和网络直播

马萨诸塞州剑桥，2025年9月3日（环球新闻社）—— Wave Life Sciences Ltd.（纳斯达克股票代码：WVE）是一家临床阶段生物技术公司，致力于释放RNA药物在改善人类健康方面的广泛潜力。该公司今日宣布，正在进行的1b/2a期RestorAATion-2研究的200毫克单剂量和多剂量组以及400毫克单剂量组获得了积极的数据，该研究评估了WVE-006治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的疗效。WVE-006是一种GalNAc偶联、皮下给药的A-to-I RNA编辑寡核苷酸(AIMer)，采用Wave一流的寡核苷酸化学平台开发。

美国和欧洲约有20万AATD患者携带SERPINA1基因Z突变（Pi*ZZ）纯合子，该突变可导致严重的肺部疾病、肝脏疾病或两者兼有。Pi*ZZ突变患者仅产生突变的Z-AAT蛋白，该蛋白会被滞留在肝脏中，导致其在急性期反应期间产生保护性水平AAT蛋白的能力受损，从而使肺部易受损害。WVE-006旨在通过纠正SERPINA1 mRNA中的Z突变，将Z-AAT转化为野生型M-AAT，同时治疗AATD的肺部和肝脏症状，而不会改变SERPINA1基因的内源性转录调控。

“今天的数据对于AATD患者以及RNA编辑领域来说都是一个重要的临床里程碑，WVE-006能够在需要时实现野生型M-AAT蛋白的动态生成。我们已经证明了WVE-006通过在内源性生理控制下恢复AAT的表达来实现长期目标的潜力，这使得这种保护性蛋白质在病情恶化期间能够上调。WVE-006正在所有参与者的临床研究中持续转化，以持续促进M-AAT的生成（M-AAT对肺功能具有保护作用），并减少突变型Z-AAT（一种导致肝病的因素）。此外，这些数据支持每月或更低频率的给药。总而言之，我们的数据凸显了WVE-006为AATD患者提供变革性治疗选择的潜力，”Wave Life Sciences总裁兼首席执行官Paul Bolno博士（医学博士、工商管理硕士）表示。 “今天的更新增强了我们平台的实力，我们将继续推进更多自主研发的基因编辑项目，并将其应用于临床。我们期待在今年秋季的研究日上分享更多相关信息。”

今天报告的数据包括 RestorAATion-2 队列 1（200 毫克，n=8），其中参与者接受单次皮下注射 WVE-006，然后按照多剂量方案每隔一周接受 7 次皮下注射；以及队列 2（400 毫克，n=8）的单次剂量部分。采用高选择性和高灵敏度的 LC-MS/MS 检测方法（最低定量限 (LLOQ)：0.096 µM (M)、0.029 µM (Z)），并报告血清中循环 M-AAT、Z-AAT 和总 (M + Z) AAT 蛋白的最大值。

M-AAT 蛋白的产生表明 WVE-006 导致所有接受治疗的参与者的 RNA 编辑，重复服用 200 毫克剂量后，血清 AAT 的产生持续存在，且水平与降低肝脏和肺部疾病风险相关。

在200毫克多剂量组，总AAT达到治疗相关水平11.9微摩尔（µM）。野生型M-AAT从低于基线定量水平上升至7.2 µM，显著高于该组单剂量组达到的水平（4.8 µM；p=0.012）。此外，M-AAT水平达到总AAT的64.4%，突变型Z-AAT蛋白较基线下降60.3%。M-AAT水平持久，在最后一次给药后至少两个月内维持在总AAT的50%以上。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制水平较基线有所提高，这通过功能性M-AAT的产生得到证实。

值得注意的是，在一名因肾结石引起的急性期反应中，单次服用200毫克WVE-006后，观察到AAT总水平为20.6 µM，其中单次AAT水平为10.3 µM。这些数据表明，WVE-006治疗能够内源性调节AAT蛋白的分泌，并在急性期反应中动态增加AAT蛋白的分泌，这表现为同时出现的C反应蛋白升高。

在200毫克单剂量组中，总AAT达到12.9 µM，M-AAT升至4.8 µM，Z蛋白下降47.3%。排除急性期反应的个体后，总AAT达到11.8 µM，M-AAT升至4.0 µM，Z蛋白下降48.8%。

单次服用 400 毫克 WVE-006 后，总 AAT 达到 12.8 µM，M-AAT 达到 5.3 µM。循环血清 M-AAT 水平达到总 AAT 的 47.2%，Z-AAT 较基线下降 49%。200 毫克和 400 毫克（仅限单剂量）组的数据均支持每月或更低频率的皮下给药方案。400 毫克多剂量组目前正在进行每月给药方案的给药，Wave 预计将于 2026 年第一季度提供相关数据。

迄今为止，WVE-006 的耐受性良好，安全性良好。所有不良事件 (AE) 强度均为轻度至中度，未出现严重不良事件 (SAE) 或停药。

内布拉斯加大学医学中心肺科、重症监护和睡眠医学科医学教授Stephen Rennard医学博士表示：“Wave的临床试验提供了两项重要发现。首先，RNA编辑导致ZZ个体内源性M蛋白的产生。其次，该研究意外地发现，肾结石的压力与M蛋白的产生显著上调相关。这表明RNA编辑有可能至少部分恢复AATD中的内源性M蛋白的产生及其正常调节。这些结果令人振奋。”

葛兰素史克 (GSK) 拥有 WVE-006 的全球独家授权。Wave 完成 RestorAATion-2 研究后，其开发和商业化责任将转移给葛兰素史克。Wave 总计可获得高达 5.25 亿美元的里程碑付款，以及 WVE-006 净销售额的分级特许权使用费。

在WVE-006的研发背后，Wave正在持续推进其自主研发的RNA编辑候选药物管线，这些候选药物利用其专有的化学技术，应用于多种肝脏和肝外组织。该公司计划在2025年秋季的研究日上分享这些项目的最新临床前数据，并于2026年启动更多RNA编辑项目的临床开发。

投资者电话会议和网络直播
Wave 将于今日美国东部时间上午 8:30 召开投资者电话会议，回顾 RestorAATion-2 数据。您可以通过访问 Wave Life Sciences 网站投资者关系板块的“投资者活动”收看电话会议网络直播： https://ir.wavelifesciences.com/events-publications/events 。计划参与电话直播问答环节的分析师，可以通过此处的音频会议链接加入电话会议。注册后，参与者将收到拨号接入信息。直播结束后，网络直播的存档版本将在 Wave Life Sciences 网站上提供。

关于 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)
AATD 可表现为肺部和肝脏疾病。它是一种罕见的遗传性疾病，由 SERPINA1 基因的 G 到 A 点突变引起，被称为 Z 等位基因。美国/欧盟约有 20 万人为 Z 等位基因纯合子。在健康个体中，野生型 M-AAT 可保护肺部免受蛋白水解和炎症损伤，尤其是在疾病发作期间。AATD 会导致突变型 Z-AAT 蛋白在肝脏中聚集，并导致肺部功能性 AAT 缺失。Z-AAT 蛋白不会通过血液流向肺部，而是容易滞留在肝脏中。此外，Pi*ZZ 个体在急性期反应期间产生增量 AAT 蛋白的能力较低。这些动态变化可能导致进行性肺损伤（例如慢性阻塞性肺病 (COPD)、早发性肺气肿）以及肝损伤（例如肝硬化、肝癌）。

目前，AATD 的治疗方案仅限于 Pi*ZZ 患者每周接受静脉注射增强治疗，以治疗肺部疾病（2023 年全球销售额超过 14 亿美元）。目前尚无获批的 AATD 肝病疗法，许多 AATD 患者最终需要接受肝移植。其他在研治疗方法通常仅限于治疗肺部或肝脏症状，依赖外源性酶递送，和/或使用复杂的递送系统，例如脂质纳米颗粒。

关于 RestorAATion-2
RestorAATion-2 (NCT06405633) 是一项正在进行的 1b/2a 期开放标签研究，旨在评估 WVE-006 在携带纯合 Pi*ZZ 突变的 AATD 患者中的安全性、耐受性、药效学和药代动力学。该试验包括单次递增剂量和多次递增剂量给药方案。

关于WVE-006
WVE-006 是一种 GalNAc 偶联、皮下递送的 A-to-I RNA 编辑寡核苷酸 (AIMer)，采用 Wave 一流的寡核苷酸化学平台开发。WVE-006 可纠正导致大多数 Pi*ZZ 基因型 AATD 病例的单 RNA 碱基突变，旨在通过增加野生型 AAT 蛋白的循环水平并减少肝脏中突变蛋白的聚集来提供 AATD 的综合治疗方法，从而同时治疗该疾病的肺部和肝脏表现。葛兰素史克 (GSK) 拥有 WVE-006 的全球独家许可。Wave 完成 RestorAATion-2 研究后，其开发和商业化责任将转移给葛兰素史克。Wave 总计可获得高达 5.25 亿美元的 WVE-006 里程碑付款以及净销售额的分级特许权使用费。

关于 Wave Life Sciences
Wave Life Sciences（纳斯达克股票代码：WVE）是一家生物技术公司，致力于释放RNA药物的广阔潜力，改善人类健康。Wave的RNA药物平台PRISM®融合了多种模式、化学创新和对人类遗传学的深刻洞察，旨在为治疗罕见和常见疾病带来科学突破。其RNA靶向技术工具包涵盖编辑、剪接、RNA干扰和反义沉默，使Wave拥有无与伦比的能力，能够设计和持续交付针对疾病生物学的最佳候选药物。Wave多元化的研发管线包括针对α-1抗胰蛋白酶缺乏症、肥胖症、杜氏肌营养不良症和亨廷顿氏病的临床项目，以及利用公司广泛的RNA治疗工具包的多个临床前项目。在“重新想象可能”的使命召唤下，Wave正引领人们走向一个人类潜能不再受疾病负担阻碍的世界。Wave总部位于马萨诸塞州剑桥市。有关 Wave 的科学、管道和人员的更多信息，请访问www.wavelifesciences.com并在X （以前称为 Twitter）和LinkedIn上关注 Wave。

前瞻性陈述
本新闻稿包含经修订的 1995 年私人证券诉讼改革法案所定义的前瞻性陈述，包括但不限于我们对 WVE-006 作为 AATD 疗法的预期治疗益处以及治疗该疾病的肺部和肝脏表现的潜力的理解；RNA 编辑恢复 AATD 中内源性 M 蛋白产生及其正常调节的潜力；我们对被认为具有治疗意义的 AAT 水平的理解；我们对使用 WVE-006 治疗能够在急性期反应期间实现内源性调节和动态增加 AAT 蛋白分泌的理解；我们对可能受益于 WVE-006 的 AATD 患者人群的估计；我们对 WVE-006 剂量水平和给药频率的理解；我们计划和估计时间分享 RestorAATion-2 试验的更多数据；我们对 WVE-006 安全性的理解；我们可能为 WVE-006 获得的潜在里程碑付款；临床前活动和项目及其向临床阶段项目过渡的可能性，以及与此类活动相关的数据的时间和公布情况；我们RNA编辑能力的总体潜在效益，以及我们专有的一流化学技术。“可能”、“将”、“可以”、“会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“打算”、“相信”、“估计”、“预测”、“预计”、“潜在”、“继续”、“目标”等词语旨在识别前瞻性陈述，但并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。本新闻稿中的任何前瞻性陈述均基于管理层当前的预期和信念，并受多种风险、不确定性和重要因素的影响，这些因素可能导致实际事件或结果与本新闻稿中任何前瞻性陈述明示或暗示的结果存在重大差异，并且由于这些风险、不确定性和重要因素，实际结果可能与这些前瞻性陈述所示的结果存在重大差异，包括但不限于 Wave 向美国证券交易委员会 (SEC) 提交的最新 10-K 表年度报告（经修订）中标题为“风险因素”的章节中所述的风险和不确定性，以及 Wave 不时向 SEC 提交的其他文件中所述的风险和不确定性。Wave 不承担更新本新闻稿中包含的信息以反映后续发生的事件或情况的义务。

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