小核酸药物突围 大外包服务赋能

作者：高熹 闫宇聪（国信证券博士后工作站）

小核酸药物正成为继小分子药物、抗体药物之后创新药领域的重要技术方向。与传统药物作用于蛋白质不同，小核酸药物直接干预基因表达的上游环节，从源头上调控致病蛋白的生成。根据Frost & Sullivan的统计，全球小核酸药物市场规模已从2019年的27亿美元增至2025年的69亿美元，预计2034年将达到549亿美元。在我国，小核酸药物正迎来从管线布局走向商业兑现的关键窗口期：进口新药密集获批，国产管线挺进III期临床，对外授权交易规模屡创新高。产业加速突围的过程中，CRO/CDMO企业提供的小核酸专业化服务，为这一进程提供了关键支撑。

一、小核酸药物：基因调控新赛道的商业化突围

(一)从“调控基因”出发的新型药物

小核酸药物是由十几个至几十个核苷酸组成的短链核酸，通过干扰或调控基因表达实现治疗目的。按照结构与作用机制，主要可分为反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)、核酸适配体、抗体—核酸偶联药物(AOC)、多肽—核酸偶联药物(POC)等类型。其中，ASO与siRNA是当前最成熟的两种形式，ASO为单链结构，通过空间位阻抑制翻译或调控前体mRNA剪切发挥功能；siRNA为双链结构，借助RNA干扰(RNAi)机制靶向降解mRNA。与传统药物相比，小核酸药物的靶点理论上可覆盖多数致病基因，给药频次可降至每半年一次甚至更低，为遗传病、慢性代谢病等领域提供了全新的治疗思路。

(二)小核酸药物获批提速

小核酸药物的发展经历了较长的技术积累期。1978年，研究人员首次提出ASO抑制病毒mRNA的翻译；1998年，全球首款ASO药物Fomivirsen在美国获批，后因商业原因退市；2006年，RNAi机制研究获得诺贝尔生理学或医学奖，Merck & Co.和Roche等跨国药企一度加大布局，但受递送效率低、稳定性差、免疫原性强等问题制约，行业进展缓慢。2014年，以N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联为代表的肝靶向递送技术取得突破，小核酸药物重回发展快车道。2018年，全球首款siRNA药物Patisiran获批上市，此后Inclisiran、Vutrisiran等重磅产品相继问世。2026年8月，Bepirovirsen在日本获批，成为全球首款用于慢性乙肝功能性治愈的小核酸药物。小核酸药物的治疗版图正从罕见病向血脂异常、血友病、高血压、乙肝等重大疾病领域加速拓展。

(三)三大技术支柱与多重研发难点

商业化兑现的背后，是化学修饰、递送系统、长效化三大技术支柱的持续突破。化学修饰方面，硫代磷酸酯修饰有利于提高核酸的抗酶解能力和与血浆蛋白的结合能力，核糖2'位修饰可以增强药物与靶mRNA的结合性、抑制核酸酶的水解、减弱体内免疫原性，并赋予一定的脂溶性；递送方面，GalNAc偶联实现肝细胞精准靶向，AOC、POC等则支撑起肝外组织递送的探索；长效化方面，给药周期已从每周一次演进至每半年一次，部分在研产品正向一年一针迈进。

与此同时，小核酸药物研发仍面临多重难点。一是肝外仍缺乏成熟的递送方案；二是合成工艺复杂，固相合成过程易产生短链、氧化等杂质，放大生产与纯化控制难度较大；三是亚磷酰胺单体、GalNAc配体等关键原料供应存在依赖；四是小核酸药物的生物分析、非临床评价方法学与监管标准曾长期缺位。上述难点单靠药企一己之力突破，成本高、周期长，专业化分工因而成为产业共识，也为CXO企业打开了成长空间。

(四)商业化加速与市场扩容

从销售数据看，小核酸药物的商业价值已获充分验证。Alnylam 2025年全年产品净收入达29.87亿美元，其中治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的Vutrisiran销售23.14亿美元，同比增长138%；Novartis的Inclisiran 2025年全年销售额达11.98亿美元，同比增长59%。研发端热度不减，根据Frost & Sullivan的统计，截至2025年12月，全球已有超百款siRNA候选药物进入临床开发阶段。

(五)中国市场：政策护航下的多维突围

我国市场正成为全球小核酸药物版图中增长最快的一极，政策、产品、商业三个维度同时发力。

政策层面，工业和信息化部等九部门印发的《“十四五”医药工业发展规划》明确提出“发展基于反义寡核苷酸、小干扰RNA、蛋白降解技术等新型技术平台的药物”；2025年1月，国务院办公厅发布《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》，要求审评审批资源更多向临床急需的重点创新药倾斜，并对罕见病用药给予市场独占期；2025年6月，国家医保局、国家卫生健康委联合印发《支持创新药高质量发展的若干措施》，商业健康保险创新药品目录等配套机制相继落地。

产品层面，治疗脊髓性肌萎缩症的ASO药物Nusinersen于2019年在华获批；2023年8月，Inclisiran获国家药监局批准，成为我国首个获批的siRNA药物，并在2025年12月公布的国家医保药品目录中通过谈判以乙类纳入，自2026年1月1日起执行，限定用于他汀类药物治疗不达标或不耐受的患者；2025年12月以来，Fitusiran、Eplontersen、Plozasiran三款新药在一个月内密集获批，其中Plozasiran系全球首款获批的APOC3靶点siRNA药物，用于家族性乳糜微粒血症综合征，自FDA批准到国内获批间隔不到3个月，基本实现全球同步。

国产创新力量也在快速逼近商业化。虽然目前尚无国产自主研发的小核酸药物获批上市，但多个管线已推进至后期临床阶段。石药集团PCSK9靶点siRNA已启动两项III期临床，成为首个进入III期临床的国产PCSK9 siRNA；恒瑞医药AGT靶点siRNA进入II期临床；瑞博生物PCSK9靶点药物进入III期、APOC3靶点药物在国内进入II期；浩博医药乙肝ASO药物进入III期临床；悦康药业多款siRNA管线相继在中美获批开展临床试验。

交易与资本层面，中国小核酸资产的价值正获得全球市场反复确认。2024年1月，Novartis与舶望制药达成合作，首付款1.85亿美元、潜在总价值最高41.65亿美元；同月，瑞博生物与Boehringer Ingelheim达成总金额超20亿美元的平台合作。2025年5月，靖因药业与crispr therapeutics达成合作，里程碑总额超8亿美元；同年9月，Novartis与舶望制药再度扩大合作，交易包含1.6亿美元预付款、潜在里程碑总额最高52亿美元；同月迈威生物与Aditum Bio达成最高10亿美元的授权合作；同年11月，圣因生物与Eli Lilly & Co.达成潜在总价值最高12亿美元的合作。进入2026年，交易热度不减，仅2月一个月内就密集落地三笔，圣因生物与Roche旗下Genentech达成全球许可合作，首付款2亿美元、潜在总价值最高15亿美元；瑞博生物将6款代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)在研siRNA授权给Madrigal，首付款6000万美元、潜在总价值最高44亿美元；前沿生物将两款针对肾病等炎症驱动疾病的siRNA授权给GSK，首付款4000万美元、总金额最高约10亿美元。

资本市场上，瑞博生物于2026年1月9日登陆港交所，成为中国小核酸第一股，募资超18亿港元；圣因生物完成超1.10亿美元B轮融资，浩博医药完成1.20亿美元C轮融资；中国生物制药以最高12亿元全资收购赫吉亚生物，传统药企通过并购快速卡位小核酸赛道。

二、CXO赋能：打通小核酸研发生产关键环节

(一)研发端：从序列设计到IND申报的专业化赋能

小核酸药物的早期研发高度依赖专业化技术平台。在药物发现环节，CRO企业围绕靶点验证、序列设计、化学修饰优化提供服务，将候选分子的设计周期大幅压缩，阳光诺和建立了小核酸药物载药系统开发平台，奥锐特与华东师范大学共建AI小核酸药物发现联合实验室，探索人工智能辅助的序列与修饰设计；在非临床评价环节，益诺思等企业累计完成小核酸药物评价项目超百项，覆盖药效学、药代动力学、安全性评价与生物分析全链条。平台型CRO的价值开始体现在业绩上，成都先导基于寡核苷酸的药物研发平台2025年实现收入7526.04万元，同比增长57%。行业标准同步建立：2025年4月，石药集团、成都先导、益诺思等作为主要起草单位参与编制的《小核酸药物递送系统技术要求》团体标准正式发布，填补了该领域标准空白。

(二)生产端：从克级合成到产能矩阵的产业化支撑

生产制造是小核酸药物商业化的另一道门槛。小核酸原料药主要采用固相亚磷酰胺合成法，对合成规模、纯化工艺和杂质控制的要求远高于小分子药物，从实验室克级样品放大到商业化生产需要跨领域工程能力，CDMO企业正成为承接这一环节的主力军。药明康德的TIDES平台提供覆盖寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物的全品类服务，服务能力横跨国内与海外，国内落子上海、常州、无锡、泰兴、天津，海外布局新加坡、美国特拉华州米德尔顿和瑞士库威，形成从药物发现到商业化生产的一体化小核酸CRDMO交付能力，2025年TIDES业务(多肽与寡核苷酸)收入达113.70亿元，同比增长96%。凯莱英2025年化学大分子(多肽与寡核苷酸)CDMO业务收入10.28亿元，同比增长124%，小核酸产能从2025年末的120mol扩充至2026年的180mol，其位于天津经开区核酸医药产业园的化学大分子创新药CDMO一体化项目于2026年6月开工，总投资约20亿元。诺泰生物在杭州下沙生产基地和连云港工厂拥有合计吨级的寡核苷酸原料药生产能力，单次合成最大规模可达1800毫摩尔。药石科技提供500余种核苷、亚磷酰胺单体等分子砌块，并实现公斤级GalNAc项目交付。从市场空间看，根据Frost & Sullivan的数据，全球寡核苷酸CDMO市场规模已从2018年的5亿美元增至2025年的31亿美元，预计2032年达184亿美元，成长空间广阔。

(三)监管与标准：从起步探索到逐步完善

2026年2月，国家药监局药审中心发布《化学合成寡核苷酸药物(创新药)药学研究技术指导原则(试行)》，这是专门针对化学合成寡核苷酸药物药学研究的指导原则，覆盖ASO、siRNA、核酸适配体等品种，对原料药与制剂工艺、质量控制等提出系统要求。监管标准的落地，一方面为国产小核酸药物的申报提供了明确路径，另一方面也对企业的工艺开发与质量研究能力提出更高要求，这为CXO企业提供了明确的服务空间，具备完整CMC能力和合规申报经验的头部企业，能够帮助创新药企更快满足新标准，缩短从实验室到临床的周期。

(四)全球化布局与风险应对

外部环境方面，2025年12月18日签署生效的美国《2026财年国防授权法案》以第851节形式纳入修订后的《生物安全法案》，法案不再点名具体企业，转而采用动态清单管理并设置过渡期，对纯商业合作的影响较为有限。面对全球供应链区域化趋势，头部CXO正加速布局海外产能，药明康德持续推进新加坡基地建设，凯莱英等企业也通过海外产能完善属地化服务能力，“在全球、服务全球”成为行业共识。

三、总结与展望

小核酸药物的突围，本质上是技术、政策、资本三重力量共同作用的结果。递送与化学修饰技术的成熟，让调控基因从科学设想变为上市药物；政策与医保体系的完善，让创新药“进得来、用得起”；跨国药企的持续投入，则验证了中国小核酸资产在全球价值链中的位置。在这场突围中，CXO正从“配套角色”走向“产业基础设施”：研发端，专业化平台把候选分子推向临床的速度不断加快；生产端，从单体到原料药、从克级到吨级的产能矩阵加速成形；合规端，行业标准与监管框架的完善为规模化放量铺平道路。

展望未来，小核酸CXO行业将呈现三大趋势。一是一体化CRDMO成为竞争制胜关键，能够贯通研发与生产全链条的企业将获得更强的客户粘性；二是核心技术创新取代简单产能扩张成为增长引擎，具备递送技术、化学修饰、偶联技术等硬实力的企业将在高附加值市场中突围；三是全球化布局进入深水区，海外产能与属地化合规服务能力将决定下一轮竞争格局。挑战同样不容忽视：靶点与适应症同质化带来的研发内卷竞争、医保谈判下的价格压力、地缘政治与供应链风险，以及产能爬坡阶段的利用率波动，都需要行业审慎应对。

从跟跑到并跑，我国小核酸产业的突围路径已经清晰。随着递送技术、化学修饰与产能建设的持续推进，小核酸药物的临床价值与商业价值有望进一步释放；而专业化CXO服务体系的完善程度，将在很大程度上决定我国在该赛道中的全球竞争位次。