Biotech一哥，忍痛割肉

（来源：CHC医疗传媒）

2015年，全球第一个CD73单抗MEDI9447进入临床阶段，至此，肿瘤靶点界一颗新的rising star闪闪发光。但是十年过去了，该靶点仍然没有一款药物进入商业化阶段，反倒翻车的管线比比皆是。

就在昨天，康方宣布其CD73单抗AK119停止与依沃西的联用临床，CD73单抗再一次翻车。这个靶点的天空似乎不能被阳光照射到，只有周而复始的黑夜与寒冷。我们多么希望它能够和IL-2或者4-1BB一样，走出一个新的未来。

机制及first in class

CD73，更为严谨的名字是胞外5'-核苷酸酶（ecto-5'-nucleotidase，NT5E），是一种GPI锚定于细胞表面的胞外酶，分子量约为70 kDa，以同源二聚体形式行使功能。其核心酶学功能是将胞外腺苷一磷酸（AMP）水解为腺苷（adenosine）和磷酸盐。

在正常生理状态下，CD73与另一个胞外酶CD39（NTPDase1）协同构成"腺苷能级联"：CD39先将胞外ATP/ADP水解为AMP，再由CD73将AMP转化为腺苷。CD73的主要功能是与CD39协同将胞外ATP转化为具有免疫抑制活性的腺苷，在正常组织中用于限制过度免疫反应。这就是核心所在，它能够产生免疫抑制活性的物质。

这就和我们此前遇到的那些免疫抑制靶点有相通之处了，因为免疫抑制，所以导致T细胞杀伤能力减弱。CD73在人类癌症中表达会升高，主要的原因在于肿瘤微环境的环境因素：肿瘤微环境（TME）中的低氧状态是CD73高表达的核心驱动因素，其中HIF-1α转录因子直接上调CD73和CD39的表达。而CD73就如图上文所说，通过腺苷来抑制免疫细胞活性——腺苷是一种强效免疫抑制分子，可有力抑制多种免疫细胞的增殖和功能，尤其是T细胞。

其具体的促瘤作用是多方面的，不止是直接导致CD8＋T这种可以直接分泌免疫因子的T细胞功能受损，还会有很多间接作用：例如促进Treg扩增来间接抑制免疫作用，此外，它还能介导肿瘤细胞粘附力下降从而转移，促进TME中新血管生成。

也正因如此，抑制CD73表达从而使得腺苷这条免疫抑制通路阻断，成为了可能。

人世间第一个CD73单抗，是阿斯利康团队带来的MEDI9447，具体临床前数据可以参阅文献《Targeting CD73 in the tumor microenvironment with MEDI9447》，通过这篇文献我们可以看到，MEDI9447在临床前数据中不错的表现：

1）在小鼠结肠癌模型中，MEDI9447解除了AMP诱导的T细胞增殖抑制；

2）显著抑制体内肿瘤生长，增加CD8+T细胞和髓系细胞在肿瘤中的浸润比例；

3）与PD-1单抗联用显示出了协同效应；

但是任何机制惊艳的管线，都需要临床数据来证明。而最初的证明中，MEDI9447就遇到了滑铁卢：单药治疗剂量递增阶段，其所有剂量下的ORR都是0。之后联用度伐利尤单抗（阿斯利康的PD-1）之后，疗效稍微好了些：CRC的ORR为2.4%（1例CR），PDAC的ORR为4.8%（1例CR+1例PR），EGFRm NSCLC的ORR为9.5%（4例PR）。

后面临床II期的COAST研究治疗NSCLC，验证了该药联用度伐利尤单抗疗效是好于度伐利尤单药的：durvalumab+MEDI9447组的ORR为30.0%，durvalumab单药组为17.9%。与durvalumab单药相比，联合治疗组均显示了数值上更高的ORR和更长的PFS，且无新的重要安全信号。从PFS的图像来看，确实很不错，HR达到了0.44，且中位PFS长于15个月，远高于度伐利尤单抗的6.3个月。

也正因为二期临床试验还是展现出了一些希望，所以该药还是开了三期临床：PACIFIC-9 study，治疗NSCLC患者。该研究目前还没有读出顶线结果，该数据预期在2026年下半年公布。

CD73d的第一面大旗，还没有彻底倒下。

其它管线

但是其它管线就没有这么幸运了。如图所示，我们可以看见别说临床三期，哪怕推进到临床II期的单抗也少之又少。

吉利德的GS-1811小分子抑制剂算一个。这条管线是吉利德2020年从Arcus Biosciences处买来的，当时二者签署了为期10年的合作协议，1.75亿美元首付款＋2亿股权投资，目前出了些临床数据，比如胰腺癌，一期临床联用的OS达到了15.7个月，HR达到了0.63。现在该药物正准备开一线治疗胰腺癌的临床三期数据。但是从临床三期的结束时间来看挺离谱，2030年临床三期才完成。

礼来的LY3475070也是一个CD73小分子抑制剂，从clinical trial上来查找来看，只做了一个联用K药的一期临床，之后就没有后文。

单抗方面，新桥生物的Uliledlimab是比较典型的存在，根据临床I期数据，外周血B细胞中CD73受体占有率（RO）达到90%或以上，并维持在高水平直至治疗结束。AC谷浓度目标阈值达到 80μg/mL 可能具有临床意义，与PFS获益相关，可通过30 mg/kg的初始剂量，然后在第1周期第8天(C1D8)给予加强剂量来实现。但是我们都知道，因为新桥生物资金有限，Uliledlimab被暂停了临床，因为赛诺菲会资助境内天境推进它的临床，因此新桥生物可以不需要花任何钱，就看到CD73这款药的后续数据。

剩下的管线都在临床I期，没有太多增量信息。

未来之一在国内

这个靶点的未来之一，可能在国内的德琪医药上。德琪医药的CD73小分子抑制剂ATG-037目前已经有了初步的临床数据，而且临床数据还是很不错的。

ATG-037主要解决的是免疫耐药黑色素瘤的后线治疗问题。对于PD-1耐药患者，目前患者治疗选择有限。目前Iovance的TIL疗法Lifileucel是全球唯一获FDA批准治疗免疫耐药黑色素瘤患者的疗法。2024年获批用于接受过PD-1治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者，目前定价为51.5万美金，定价非常高，受众很小。数据方面，Lifileucel基于C-144-01研究获批，ORR为31.4%，mOS为13.9个月，mPFS为4.1个月。

而ATG-037有着更为惊艳的数据：接受ATG-037联合K药治疗的免疫耐药黑色素瘤亚组（11例）ORR为36.4%（4例PR），DCR为100%，其中1例患者已接受治疗超过两年，仍维持PR目前未出现安全性问题。根据太平洋证券的预测，其销售峰值预测达到了5亿元。

此外，康方虽然停了它的AK119，但是康方的AK137和AK131仍然在推进，前者为PD-1×CD73双抗，后者为LAG3×CD73双抗。以AK131为例，如图所示，AK131可同时抑制CD73和PD-1通路，因此其较PD-1单抗单药，以及PD-1和CD73单抗联合用药展示了更强的免疫激活药效，诱导了更强的IFN-γ和IL-2的分泌。

在携带MC38-hPDL1-hCD73异种移植物的C57BL/6-hPD-1/hPD-L1/hCD73转基因小鼠中观察AK131的体内抗肿瘤活性。研究显示，AK131可显著抑制肿瘤体积生长，具有强大的抗肿瘤活性，并且显著优于单抗AK119。

虽然阿斯利康竖起了第一面CD73大旗，但是CD73在国外研究除了阿斯利康之外剩下的都一筹莫展，目前除了阿斯利康之外最有希望成药的，应该是德琪。

结语：虽然这次康方终结了AK119的未来，但是CD73的未来并没有被终结，康方的双抗和德琪的小分子都在迅速推进。CD73，未来仍可期待。