从多款新药获批，到30+临床管线，“合成致死”抗癌研究迎新浪潮

编者按：近年来，合成致死（synthetic lethality）作为一种独特的精准治疗策略，在抗癌领域得到广泛关注与应用。作为创新的赋能者，药明康德长期以来依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能包括合成致死疗法在内的创新药物研发，助力合作伙伴加速科研成果的转化落地，以造福病患。

“合成致死”通过利用肿瘤细胞中已存在的特定遗传缺陷，能够在高效杀伤肿瘤细胞的同时，减少对正常细胞的毒性，从而为传统上“不可成药”突变提供了精准靶向治疗的新思路。目前，全球已有至少6款基于该机制的抗癌药物获批上市，为癌症患者带来了更多个体化的治疗选择。

其中，PARP抑制剂在BRCA1/2突变肿瘤治疗中的应用最具代表性。自2014年首款PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）获批以来，尼拉帕利（niraparib）、鲁卡帕利（rucaparib）和他拉唑帕利（talazoparib）等同类药物也相继问世，并在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等多种适应症中展现出良好的疗效与安全性。这些进展标志着合成致死机制成功实现了从理论概念到临床应用的重大突破。

PARP抑制剂的成功，不仅验证了合成致死策略的临床转化潜力，也为探索更多新靶点和新药研发打开了新的空间。当前，全球已有超过30种基于合成致死机制的候选药物进入临床开发阶段，其中多数聚焦于DNA损伤修复通路（DDR）、RNA剪接或细胞周期调控等关键生物学过程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等靶点也逐渐成为该领域的热点研究方向。

为应对合成致死药物早期开发阶段在靶点验证、机制评估与模型选择等方面的挑战，药明康德旗下的生物学业务平台（WuXi Biology）可为合作伙伴提供全方位的生物学服务和解决方案，支持从靶点发现到候选药物筛选再到临床的各类单体或一体化项目。

以PARP抑制剂的新药开发为例，WuXi Biology可提供一系列体外检测工具，包括评估PARP1和PARP2结合活性的化学荧光检测，以及PARP1捕捉（trapping）检测，支持PARP抑制剂的低通量和高通量化合物筛选，更好地满足合作伙伴在药物发现方面的需求。这些检测方法均已经过已获批PARP抑制剂的验证。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology还可根据客户的需求定制PARP相关检测，具备覆盖其他PARP家族蛋白的能力。已有研究显示，PARP抑制剂能够诱导肿瘤细胞内的DNA损伤。WuXi Biology的团队已经建立DNA损伤相关生物标志物的影像学分析方法，并可配套高内容筛选（HCS）平台，用于化合物作用机制的深入研究和筛选。

在体内评估方面，WuXi Biology已建立近40种与BRCA缺失相关的动物模型，覆盖乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌和胰腺癌等多种癌症类型，为候选PARP抑制剂的体内研究提供了多样化工具支持。同时，团队还构建了模拟PARP抑制剂耐药性的动物模型，助力合作伙伴深入理解耐药机制，并探索潜在的应对策略，如组合疗法或新一代靶向治疗。

除PARP外，PRMT5和WRN也成为备受关注的新兴合成致死靶点。它们分别作用于不同的遗传背景：PRMT5抑制剂可选择性杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞；WRN抑制剂则有望用于治疗具有微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。

针对这两个作用机制，WuXi Biology开发了约50款动物模型，涵盖膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余种癌症类型，为新一代合成致死疗法的研发和评估提供有力支持。

这些只是WuXi Biology肿瘤学和免疫学平台能力的一个缩影。该团队拥有先进的体外和体内筛选平台，支持靶点识别和验证，并建立了完善的免疫肿瘤学转化平台，主要包括：生物标志物发现平台，涵盖流式细胞术、NanoString、单细胞RNA测序（scRNAseq）、RNAscope以及多重免疫荧光（IF）；经过CAP认证的临床病理学和流式细胞术实验室，拥有200余个经过临床验证的生物标志物，支持临床药物开发；基于非人灵长类、犬类、猪类的大型动物转化研究平台，配套先进设施，具备全面的生物标志物研究和相关性分析能力。

总而言之，合成致死作为精准治疗癌症的重要策略之一，正展现出广阔的发展前景。随着基础研究的不断深入和临床验证的持续积累，未来有望涌现更多新的靶点与作用机制，进一步推动该领域的发展。

作为一家全球化CRDMO（合同研究、开发和生产组织）赋能平台，药明康德也将持续为全球创新创业者赋能，支持包含合成致死在内的各类新机制药物的研发，加速将科学发现早日转化为造福患者的疗法。