向C位靠拢！ESMO 2025 释放ADC肿瘤学“抢班夺权”趋势

（来源：抗体圈）

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ESMO 2025的ADC信号

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的讨论焦点，再次聚集在抗体偶联药物上。

经过十余年的临床积累，ADC从最初用于转移性和晚期肿瘤的治疗，正在逐步进入更早的疾病阶段。今年的大会上，AstraZeneca与第一三共联合开发的Enhertu（trastuzumab deruxtecan）在两项3期研究中首次在早期HER2阳性乳腺癌人群中达到主要终点，显示出这一药物类别已具备推动新辅助方案转向“ADC 主导+紫杉/抗HER2”的潜力。与此同时，BMS与中国SystImmune合作研发的izalontamab brengitecan（iza-bren）在1期多肿瘤、重度既往人群中显示活性，相关注册性研究已覆盖一线/二线的特定瘤种场景；AstraZeneca的自研FRα（叶酸受体α）靶向的ADC资产AZD5335的早期结果支撑 AZ 在 FRα-ADC 赛道的自研平台化布局。

这三条路径从不同方向揭示了同一趋势：ADC正在由晚期治疗工具转变为早期乃至一线治疗的重要组成部分。ESMO 2025的结果，不仅验证了新一代分子的临床潜力，也标志着ADC技术在药物化学、机制设计与产业布局层面的全面前移。

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Enhertu

确立早期HER2阳性乳腺癌的治疗标准

Enhertu（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是AstraZeneca与第一三共共同开发的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗骨架与可裂解四肽连接子相连，负载拓扑异构酶1抑制剂衍生物（DXd）。其设计思路源于“旁观者效应”（bystander effect）：载药在靶向细胞内裂解后，可扩散杀伤邻近低表达或异质性细胞，使疗效超越传统的单细胞靶向毒性。该机制是其在低-HER2乳腺癌中取得突破的基础，也奠定了其在早期疾病阶段的理论优势。

DESTINY-Breast05 是一项关键性3期研究，纳入术前治疗后仍有残余侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，与罗氏的Kadcyla（trastuzumab emtansine，T-DM1）直接对比。结果显示，Enhertu将侵袭性疾病复发或死亡风险降低53%，侵袭性疾病无事件生存期（IDFS）和疾病无事件生存期（DFS）均达HR 0.47（95% CI 0.34–0.66；p < 0.0001）。在分析时发现，Kadcyla组有12.5%的患者出现复发或死亡，而Enhertu组为6.2%。此外，Enhertu在脑转移无事件生存期上显示出有意义改善（HR 0.64；95% CI 0.35–1.17），提示其较强的中枢渗透力。Evandro de Azambuja博士在会上评价道：“以可管理的安全性与优越的疗效，Enhertu应取代Kadcyla成为术后残余病灶患者的新标准。”

在另一项3期研究DESTINY-Breast11中，Enhertu被提前用于新辅助治疗。这项研究入组927例高危HER2阳性早期乳腺癌患者，比较“Enhertu + THP”（紫杉醇、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）方案与传统蒽环类-THP方案。结果显示，Enhertu组病理完全缓解率（pCR）为67.3%，显著高于对照组的56.3%（p = 0.003），同时左心室功能障碍发生率仅1.3%，对照组为6.1%。这不仅表明无蒽环方案可在疗效上超越传统化疗组合，也意味着心脏毒性得到显著改善。

Enhertu的主要安全性问题仍是间质性肺病（ILD）。在Breast05中，Enhertu组ILD发生率9.6%，Kadcyla组1.6%。尽管这一风险在统计上可控，但其潜在致死性（约0.24%死亡）令监管方持续关注。此外，随着Enhertu同时进入术前与术后领域，一个现实问题浮现：若患者术前已接受Enhertu，术后仍存在残余病灶，是否可再次使用同一药物？监管层未来如何界定标签，将影响Enhertu在真实世界的治疗周期和市场规模。

在美国多数中心的二线HER2+ mBC （转移性乳腺癌）场景，Enhertu 对 Kadcyla 的替代已成主流；第一三共披露在重点中心的患者份额已超过70%。若在辅助治疗中获批，其市场转化速度几乎可以预期。根据第一三共数据，Kadcyla在2024年美国销售额7.65亿瑞士法郎，其中40%来自辅助治疗场景。Enhertu的胜利意味着这一部分市场将被迅速替代。在Enhertu高歌猛进之下，HER2阳性乳腺癌这一曾被认为最具侵袭性的亚型，如今反而成为最有可能实现更高治愈率的类型。

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Izalontamab brengitecan

BMS的双靶差异化路线

Izalontamab brengitecan（iza-bren）由BMS与中国SystImmune联合开发，是一款靶向EGFR与HER3的双靶点ADC，载荷为拓扑异构酶1抑制剂brengitecan。通过EGFR与HER3的双重结合增强肿瘤细胞选择性，特别适用于上皮来源肿瘤（如非小细胞肺癌、乳腺癌、膀胱癌等）。

在ESMO 2025公布的全球1期研究中，共纳入113例实体瘤癌种患者。2.5 mg/kg剂量组（n=20）的确认客观缓解率（ORR）为55%。其中非小细胞肺癌患者（n=14）ORR 为42.9%，EGFR突变型为36.4%，野生型为66.7%；乳腺癌患者（n=3）达100%。这些结果与早先在中国人群中观察到的数据一致。主要不良事件为血液毒性：≥3级中性粒细胞减少55%，贫血28%，血小板减少12%。研究在后续队列已纳入针对中性粒细胞减少的强制性预防措施。

BMS在2024年以8亿美元首付款、最高总额84亿美元的协议获得该药除中国外的全球权益。公司已启动2/3期研究，探索iza-bren在三阴性乳腺癌、膀胱癌与肺癌中的一线治疗潜力。BMS肿瘤开发负责人指出，iza-bren 在全球患者中显示出与中国数据一致的反应率，并强调公司目标是在竞争中始终领先一步。在EGFR×HER3领域，目前还有Duality Biotherapeutics、Avenzo、Biocytogen、CStone等企业布局早期项目，但BMS凭借全球数据先发优势占据上风。

与Enhertu同样采用拓扑异构酶1载荷不同，iza-bren的创新在于靶点双重化。HER3在多种肿瘤中常与EGFR或HER2共表达，形成旁路信号通路，导致单靶抗体疗法耐药。EGFR×HER3 ADC的出现，为高异质性肿瘤提供了新的递药模式。这一“靶点双重+载荷一致”的策略，体现BMS在Enhertu成功经验之后的差异化竞争路径。

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AZD5335

阿斯利康庶出ADC

AZD5335 是AstraZeneca独立研发的FRα（叶酸受体α）靶向ADC，采用公司自有的拓扑异构酶1载荷与高稳定连接子技术。FRα在铂耐药卵巢癌中高度表达，是经验证的递药靶点。通过自研平台，AstraZeneca试图实现从靶点筛选到载荷优化的全链条控制，以支持多癌种适应症开发。

在ESMO 2025公布的1/2a期研究中，共入组189例铂耐药卵巢癌患者。按剂量分组，ORR在1.6 mg/kg组为56%，2.0 mg/kg组为56.1%，2.4 mg/kg组为49.2%，中位随访7.8个月时56.2%的患者未出现疾病进展。主要不良事件为中性粒细胞减少，2.4 mg/kg组≥3级发生率45.9%，低剂量组耐受良好。未观察到意外脱靶毒性或不可逆器官损伤。AstraZeneca早期肿瘤研发负责人表示，这些结果验证了平台稳定性，并强调从Enhertu和Datroway的成功中，公司正在构建下一代化疗替代方案。

与Enhertu和Datroway不同，AZD5335代表AstraZeneca正式进入ADC的自主创新阶段。他们已积累七个自主ADC项目，涵盖实体瘤与血液肿瘤。其负责人表示，AZ是少数真正建立起linker-payload库与靶点资源库的企业，这使我们能在多个方向上进行自由组合。这种平台化的战略与BMS、辉瑞等依赖外部授权或并购的路径形成鲜明对比。

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全球ADC版图的再平衡

ESMO 2025不仅属于Enhertu与iza-bren，也属于那些通过不同路径重新定义自身命运的企业。默沙东、罗氏与艾伯维的多线布局，让ADC产业的全球格局出现了新的重心转移。

默沙东：Keytruda之后的双引擎布局

在Keytruda依旧稳固的同时，默沙东正以ADC作为下一阶段增长的核心。其Trop-2靶向药物 sacituzumab tirumotecan（sac-TMT） 在中国完成的3期OptiTROP-Lung04研究中，将EGFR突变型非小细胞肺癌患者的死亡风险降低40%，中位无进展生存期（PFS）由化疗组的4.3个月提升至8.3个月。另一项在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的OptiTROP-Breast02研究，同样将疾病进展或死亡风险降低65%，PFS由4.1个月翻倍至8.3个月。这些数据证明，ADC已可直接替代传统化疗而非仅作补充。中国药监部门已于2025年10月批准sac-TMT上市，使其成为首个由中方开发并被全球药企主导的Trop-2 ADC，也标志默沙东在全球范围内的战略承接已具实质成果。

默沙东的第二款支柱raludotatug deruxtecan（R-DXd）则面向妇科肿瘤领域。在铂耐药卵巢癌患者中，该药在107例样本中取得50.5%的确认客观缓解率（cORR），其中完全缓解3例、部分缓解51例，远超现有化疗的10–15%基线。R-DXd的ILD发生率仅4例，均为低级别，表明DXd载荷的安全控制进一步成熟。凭借sac-TMT与R-DXd两大产品，默沙东不再只是“多元化布局ADC”的参与者，而成为以真实生存获益为支撑的第二代ADC阵营核心成员。

罗氏：借力中国创新的外部合作模式

罗氏在本届大会上的策略并非展示自研产品，而是展示如何利用全球创新网络重塑管线。公司宣布以14.5亿美元与中国豪森药业达成合作，获得其 CDH17靶向ADC HS-20110在大中华区以外的全球开发与商业化权利，目标适应症为结直肠癌。此前，罗氏已通过与MediLink（c-Met ADC）和Innovent Biologics（DLL3 ADC）达成授权合作。这意味着罗氏在即将失去ADC在实体瘤领域开发的后劲之际，开始以许可/合作的形式重新切入ADC主赛道。通过并行推进多款中国成熟项目，罗氏得以将临床周期压缩并转化为全球竞争力，这是一种以数据成熟度取代源头原创性的务实战略。

艾伯维：第二代连接子化学的验证者

艾伯维的c-Met靶向ADC telisotuzumab adizutecan（Temab-A）则代表另一种进化路线。该药在ESMO 2025上展示的多项研究结果中，MET扩增肿瘤的ORR达46%，在经治结直肠癌（联合贝伐珠单抗）人群中为26.7%，在胰腺导管腺癌中仍可达24%。这组数据虽然未及Enhertu的高水平，但凸显其跨肿瘤适用性和连接子–载荷优化的平衡成果。艾伯维研发负责人指出，这种中等反应率正是下一代ADC“毒性更低、谱系更宽”的特征体现。

技术共识与未来挑战

从这些结果可以看到，ADC领域正形成一条清晰的演进主线：

技术上，从单靶走向双靶或多靶结构；化学上，从高DAR向可控DAR过渡，平衡暴露与毒性；产业上，从孤立分子转向平台与模块化组合；地理上，从欧美主导走向“中美共轴”的新格局。

然而，挑战依旧存在。以拓扑异构酶1为载荷的ADC仍面临ILD风险，而生物标志物筛选不足，使精准给药仍难以充分实现。未来的核心命题不再是“疗效还能提升多少”，而是谁能识别真正获益患者，并在可控安全下延长治愈窗口。

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从机制到格局

ADC的科学与产业分层

ESMO 2025 的临床结果清晰地展示出一个趋势：ADC 不再仅承担挽救性或过渡性治疗角色，而正向治疗路径的更早阶段延伸。Enhertu 在早期 HER2 阳性乳腺癌中确立了确证性地位，表明 ADC 已具备与化疗直接竞争的疗效与安全性条件；BMS 的 iza-bren 则显示双靶点机制可在多种肿瘤类型中实现较高反应率，提示这一类别有潜力向广谱一线治疗过渡；AstraZeneca 的 AZD5335 进一步表明，主流药企已将 ADC 视为战略性平台，而非单一分子项目。

这一趋势的形成并非偶然，而是药理特性与临床经验长期积累的结果。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷的引入提升了细胞穿透力，使 ADC 能够在早期疾病中实现充分杀伤；连接子与抗体结构的优化则改善了药物暴露与耐受性，为一线使用创造了药代学基础。从技术视角看，ADC 已不再是“改良型细胞毒药”，而成为一种具备可编程精度的分子治疗框架。

在临床层面，这一前移趋势也在重塑治疗逻辑。ADC 的出现，使肿瘤治疗不再严格区分“化疗”与“靶向”，而转向基于疾病分子特征的治疗设计。对于早期患者而言，术前和术后使用 ADC 的方案已成为可行的策略选择；对晚期患者而言，双靶点和优化DAR（drug–antibody ratio，药物抗体比率）的新一代分子正在探索更高的反应率与更长的暴露时间。

ESMO 2025 提供的信号是明确的：ADC 已经从概念验证进入主流治疗阶段。未来的竞争将不再是单一药物之间的疗效比较，而是围绕谁能率先将 ADC 平台结构化为一线标准方案展开。这不仅意味着技术的演进，也意味着肿瘤治疗体系的重新排序。

Ref.

Waldron, J. ESMO: BMS looks to 'stay ahead of the competition' with ADC's 55% response rate in early-stage trial. Fierce Pharma. 17. 10. 2025.

New Generation of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) Shows Unprecedented Promise in Early-Stage Disease. ESMO. 18. 10. 2025.

Waldron, J. ESMO: AstraZeneca believes latest data ‘validate’ going it alone on next-gen ADCs. Fierce Biotech. 18. 10. 2025.

Liu, A. ESMO: AZ, Daiichi unleash Enhertu's 2-fisted power, aiming to reshape early breast cancer landscape. Fierce Pharma. 18. 10. 2025.

Enhertu reduced the risk of disease recurrence or death by 53% vs. T-DM1 in patients with high-risk HER2-positive early breast cancer following neoadjuvant therapy in DESTINY-Breast05 Phase III trial. AstraZeneca Press Release. 18. 10. 2025.

Oncology Business Briefing FY2024. DaiichiSankyoPress Release. 26. 02. 2025.