突破血脑屏障！阿尔茨海默病双特异性抗体疗法的逆袭之路

（来源：抗体圈）

摘要：阿尔茨海默病（AD）作为全球高发的神经退行性疾病，目前仍无根治方案。随着阿杜卡单抗、莱卡奈单抗等三款单克隆抗体获批，免疫疗法成为延缓病情的新方向，但血脑屏障穿透难、淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等问题仍亟待解决。双特异性抗体的出现为突破这些瓶颈带来希望，它能同时靶向 AD 的多重病理机制，还能借助载体增强大脑递送效率。本文将从现有疗法的困境出发，带大家认识双特异性抗体的设计原理、临床进展，以及它面临的挑战与未来潜力。

一、AD 的困境：全球 5000 万人受困，现有疗法难破局

提到阿尔茨海默病，很多人会联想到 “记忆橡皮擦”—— 这种进行性神经退行性疾病不仅导致患者认知衰退、行为异常，更给全球家庭带来沉重负担。数据显示，目前全球约有 5000 万人患病，每年经济损失超 1.3 万亿美元，预计到 2050 年病例数将增至 1.53 亿。

AD 的病理机制十分复杂，核心是淀粉样蛋白 -β（Aβ） 沉积形成的斑块、tau 蛋白聚集形成的神经原纤维缠结，再加上神经炎症、脑血管功能障碍等多重问题，最终导致突触丢失和神经元死亡。多年来，科研人员一直试图攻克这一难题，但早期的 β- 分泌酶抑制剂、Aβ 疫苗等均以失败告终。

直到近年，三款抗 Aβ 单克隆抗体相继获得美国 FDA 批准，才让 AD 治疗看到曙光。它们分别是 2021 年获批的阿杜卡单抗、2023 年获批的莱卡奈单抗，以及 2024 年获批的多奈单抗。临床试验显示，这些药物能减少 60%-80% 的 Aβ 斑块，还能让早期 AD 患者的认知衰退速度减缓 20%-35%。

表 1 阿尔茨海默病治疗用已上市抗 Aβ 单克隆抗体

但理想很丰满，现实很骨感。这些单克隆抗体仍存在明显短板：一是安全性风险，20%-40% 的患者会出现淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），表现为脑水肿或出血，尤其是携带载脂蛋白 Eε4（APOE4）基因的患者风险更高；二是大脑递送效率低，血脑屏障（BBB）的阻挡让仅有 0.1%-0.3% 的药物能进入大脑；三是价格高昂，每年治疗费用在 2.65 万 - 3.2 万美元之间，普通患者难以承受。此外，部分靶向 Aβ 单体的单克隆抗体因靶点选择不当，在临床试验中直接失败，这也让科研人员意识到，单一靶点疗法难以应对 AD 的复杂病理。

二、双特异性抗体：一人多能的 AD 治疗新选手

为了突破单克隆抗体的局限，科研人员通过蛋白质工程技术研发出双特异性抗体—— 它就像一个 “双面手”，能同时识别并结合两个不同的抗原，实现 “一石二鸟” 的治疗效果。

与单克隆抗体相比，双特异性抗体的核心优势的是兼顾多重病理机制和提升大脑递送效率。比如有的双特异性抗体一端靶向 Aβ 斑块，另一端靶向 tau 蛋白，能同时清除两种致病蛋白；还有的一端靶向致病蛋白，另一端结合血脑屏障上的转运受体，让药物更高效地进入大脑。

目前双特异性抗体主要分为两大类：一类是病理靶向型，同时针对 AD 的核心病理靶点，比如 Aβ/TREM2（髓系细胞触发受体 2）、Aβ/tau 等，通过协同作用增强治疗效果；另一类是血脑屏障穿梭型，将治疗性抗体与能穿透血脑屏障的模块结合，比如靶向转铁蛋白受体 1（TfR1）、CD98hc 等，让药物进入大脑的效率提升 8-10 倍。

三、揭秘双特异性抗体：如何设计出 “全能选手”？

双特异性抗体的强大功能，离不开精密的设计与工程改造。目前主流的分子格式包括 IgG 样结构、串联单链可变片段（scFv）、双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）等，不同格式各有侧重：比如 IgG 样结构稳定性强、半衰期长，适合长期治疗；纳米抗体体积小，能穿透致密的脑组织。

在靶点选择上，科研人员也有明确的策略：

清除致病蛋白：同时靶向 Aβ 和 tau，阻止 Aβ 诱导的 tau 磷酸化，减少斑块和缠结；

调节免疫功能：结合 Aβ 和免疫受体（如 TREM2、CD33），激活小胶质细胞的吞噬功能，加速 Aβ 清除；

增强大脑递送：连接 Aβ 抗体和血脑屏障转运受体（如 TfR1、LRP1），通过受体介导的转胞作用进入大脑；

阻断病理过程：比如靶向 Aβ 和 β 分泌酶 1（BACE1），同时减少 Aβ 生成和清除现有斑块。

不过，双特异性抗体的研发也面临技术难题，比如容易出现链错配、聚集等问题。为此，科研人员采用 “旋钮 - 孔洞” 技术让重链正确配对，通过 CrossMab 技术减少错配并提升纯度，还通过计算工具优化抗体的结合亲和力，确保其能精准识别靶点。

不同的双特异性抗体平台各有优劣，以下是主流平台的对比：

表 2 阿尔茨海默病治疗用双特异性抗体平台对比

四、作用机制大揭秘：双特异性抗体如何在大脑 “工作”？

双特异性抗体的治疗逻辑很清晰，主要通过四种方式发挥作用：

双重清除致病蛋白：以 Aβ/tau 双特异性抗体为例，它能同时结合 Aβ 斑块和 tau 缠结，不仅能直接中和毒性蛋白，还能引导免疫系统将其清除。在 P301S/APP 小鼠模型中，这种抗体能减少聚集性病理，稳定微管结构，还能提升海马体的突触密度。

激活免疫细胞功能：Aβ/TREM2 双特异性抗体一端结合 Aβ 斑块，另一端激活小胶质细胞表面的 TREM2 受体，增强小胶质细胞的吞噬能力，清除 Aβ 的效率远超单一抗 Aβ 抗体。在 APP/PS1 小鼠中，这种抗体能显著降低 Aβ 水平，改善小鼠的认知能力。

增强大脑递送效率：Aβ/TfR1 双特异性抗体通过结合血脑屏障上的 TfR1 受体，借助转胞作用进入大脑。在食蟹猴实验中，它能让大脑药物浓度提升 10 倍，还能减少 30% 的脑脊液 Aβ42。

阻断病理发生过程：Aβ/BACE1 双特异性抗体能同时阻止 BACE1 酶切割淀粉样前体蛋白（APP），减少 Aβ 生成，同时清除已形成的 Aβ 斑块，在 APP/PS1 小鼠中表现出显著的病理改善效果。

下图清晰展示了双特异性抗体的三种核心作用模式：

图1 双特异性抗体在阿尔茨海默病中的作用机制（A）IgG 样抗体分别靶向 Aβ（蓝色）和 TREM2（红色），结合斑块并激活小胶质细胞；（B）抗 Aβ/抗 tau 抗体同时中和斑块和缠结；（C）抗 Aβ/抗 TfR1 抗体通过转胞作用穿透血脑屏障。

五、临床进展与未来潜力：离患者还有多远？

目前，尚无双特异性抗体获批用于 AD 治疗，但已有多款候选药物进入早期临床试验（Ⅰ/Ⅱ 期），主要评估安全性、药代动力学以及对淀粉样蛋白 PET、脑脊液 Aβ42、血浆 p-tau217 等生物标志物的影响。

其中，AL002（抗 TREM2 / 抗 Aβ）和 Trontinemab（抗 Aβ/ 抗 TfR1）是备受关注的两款药物。AL002 通过激活小胶质细胞和清除 Aβ 发挥作用，但在 Ⅰ 期临床试验中，未对淀粉样蛋白 PET 和脑脊液生物标志物产生显著影响，相关延伸研究已终止。Trontinemab 的表现更令人期待，临床前研究显示其大脑摄取量比传统抗体高 4-18 倍，Ⅰb/Ⅱa 期中期数据显示，它能显著减少 Aβ 斑块，还能降低脑脊液和血浆中的总 tau、磷酸化 tau181 等关键生物标志物水平，目前已计划开展 Ⅲ 期临床试验。

此外，增强血脑屏障穿透的策略也在不断升级，以下是目前的主流技术路径：

表3 增强双特异性抗体血脑屏障穿透的策略

六、道阻且长：双特异性抗体面临的三大挑战

尽管前景广阔，双特异性抗体要真正应用于临床，还需跨越多个障碍：

安全性风险仍需管控：和单克隆抗体类似，双特异性抗体也可能引发 ARIA 并发症，尤其是免疫靶向型抗体可能过度激活免疫系统，导致细胞因子释放过多。虽然通过亲和力优化、糖基化修饰等技术能降低风险，但如何在疗效和安全性之间找到平衡，仍是科研人员需要解决的问题。

制造与成本难题待突破：双特异性抗体的工程设计复杂，生产过程中需要严格控制纯度，导致制造成本远高于单克隆抗体。目前单克隆抗体每年治疗费用已高达数万美元，双特异性抗体的定价可能更高，再加上专利保护延缓了生物类似药的上市，普通患者难以负担。

早期诊断与可及性不足：AD 治疗的关键在于早期干预，但目前血浆 p-tau217 检测、淀粉样蛋白 PET 等精准诊断工具在全球范围内的普及率不足 10%，低收入国家更是缺乏基本的诊断设施，导致很多患者错失最佳治疗时机。

七、总结

从单克隆抗体的突破到双特异性抗体的崛起，AD 免疫疗法正一步步迈向精准化、多靶点化。虽然现有疗法仍存在诸多局限，但双特异性抗体通过同时靶向多重病理机制、增强大脑递送效率，为突破治疗瓶颈提供了新路径。

作为科普博主，我会持续关注 AD 治疗的最新进展，也期待有一天，我们能真正战胜这个 “记忆杀手”，让更多家庭摆脱痛苦。