从“弃子”到新晋顶流，小核酸药物的远大前程

（来源：深蓝观）

吴妮 | 撰文

又一 | 编辑

2010年，寒冬笼罩着整个小核酸药物领域。

罗氏转身离开，投入的5亿美元打了水漂；辉瑞、雅培相继离场；连最坚定的标杆性biotech公司Alnylam也濒临绝境——股价跌穿地板，现金只够撑几个月。

人们说，那是小核酸的冬天。

谁也没想到，仅仅四年后，一篇关于GalNAc递送技术的论文，竟撕开了黎明的口子。

曾被抛弃的小核酸药物，竟卷土重来，从罕见病的狭窄试验场，一路杀进高胆固醇、心血管疾病这些“大市场”。

那些曾经离开的巨头，如今又悄悄回来敲门。

核酸药物指的是利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，主要分为小核酸药物和mRNA两大类。小核酸药物可以继续划分为反义核酸(ASO)、小干扰核酸(siRNA)、微小RNA(miRNA)、核酸适配体(Aptamer)及其他。

小核酸药物的诞生源于一个宏大且优雅的构想：既然致病基因（DNA）会先被“转录”成信使RNA（mRNA），mRNA再作为指令，指导细胞合成导致疾病的异常蛋白质，那么我们为何不直接 “沉默”或“降解” 错误的mRNA指令？

这种“从源头上控制疾病”的能力，使其在理论上具备了无与伦比的优势：它不再受限于蛋白质的“可成药性”，理论上靶点范围极广，包括传统“不可成药”的靶点。

最开始的理想，遭遇的是冰冷的现实。核酸药物与小分子药、蛋白药不同。如果未经制剂化处理，它直接进入体内后会被快速降解，无法到达靶向部位，也更难进入细胞。即使在细胞水平的实验中，也必须将其制备成纳米制剂，核酸才能发挥作用。

如何设计、制造和优化纳米制剂，将药物精准地送到疾病部位，就构成了整个领域最大的障碍——“递送问题”。

但正是这种现实的逼迫，罕见病领域成为了理想的“试验田”。在这里，技术的初步成果得以展现，证明了其理论的可行性。

2014年，Alnylam和lonis几乎同一时间发表了有关N-乙酰半糖胺（GalNAc）技术的论文。GalNAc技术成功地将小核酸药物从“罕见病特药”转变为能够治疗常见代谢性疾病（如高胆固醇血症）的“大众药物”。

小核酸药物也成为mRNA之后，核酸领域的新晋顶流。

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Alnylam的“诺曼底登陆”

关于小核酸药物走向常见病的故事，必然从Alnylam开始。这家biotech2002年成立，专注于RNAi干扰技术——它是一种由双链RNA触发的机制，高效且直接，但体内易被降解，更依赖高效的递送系统延长作用时间。

尽管RNA干扰机制的发现在2006年就荣膺诺贝尔奖，彰显了其巨大的科学价值。但诺贝尔奖的光环并没有立即转化为药物。在21世纪的头十年，整个领域陷入了黑暗。最大的瓶颈就是 “递送”——如何让脆弱的小核酸分子安全、完整地抵达目标细胞的细胞质？

当时的CEO John Maraganore在接受采访时提到，公司前期80%的研发投入都用于此，在十年间评估了几十种令人失望的方案，包括押注LNP（用于首款药物Patisiran）。在尝试的过程中Alnylam的股价一度跌至冰点，现金储备一度只够维持数月运营。

在Alnylam之前，ASO是小核酸领域发展最快和相对成熟的技术。

反义核酸（ASO）主要是通过对单链DNA的骨架进行硫代磷酸修饰。经过这种修饰后，其结构能够与体内的某些蛋白结合，从而在一定程度上被‘护送’。虽然效率不高，但大致可以到达靶部位发挥作用。

2016年，专注于ASO药物的公司Ionis研发的诺西那生钠（Nusinersen），用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），在临床试验中取得了震撼性的成功，打开了小核酸药物在罕见病领域的局面。

许多罕见病是单基因遗传病，其病变器官或组织恰好是可以通过局部给药或拥有天然富集特性直接接触的。这完美地绕开了全身性递送需要面对的复杂屏障。

从药物审批角度来说，罕见病领域也是小核酸药物的理想“试验田”，监管机构通常要求新药在临床上必须证明其疗效显著优于现有同类药物。然而，在研发初期往往难以实现这一目标，因此对于常见大病种，制药公司通常不愿承担这样的开发风险——即便药物在临床试验中显示出一定疗效，但如果未能优于现有标准疗法，一般也很难获得批准。

2014年，Alnylam在RNAi上的豪赌也成功了，实现了N-乙酰化半乳糖胺（GalNac）递送系统的关键突破，该技术通过在siRNA的无效链（passenger strand）的3'端连接一个GalNAc分子，实现了对肝脏的高效靶向。

GalNac递送系统的突破使得小核酸药物的适应症从罕见病成功扩展至常见病，尤其适用于肝脏发生的疾病或全身性代谢性疾病，例如降胆固醇药物和即将问世的低密度脂蛋白降脂药。

基于这项技术，目前的给药剂量大约为3毫克/公斤体重（对一个普通人约200毫克），通过皮下注射给药后，约有30%的药物能精准到达肝脏，其余70%会在不到10小时内被排泄。正是这30%的高效肝靶向，既能有效治疗疾病，又实现了长效作用——目前获批的五六款相关药物平均3到4个月注射一次，甚至半年。

目前，全球范围内共有18款小核酸药物在售（剔除已退市产品），包括11款ASO药物，7款siRNA药物和1款核酸适配体药物，其中，遗传罕见病是获批最多的适应症类别，覆盖了13种罕见遗传病，还包括2种眼病，以及肿瘤、心血管、代谢、神经退行性疾病各1种。

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分分合合，全面开花

MNC与“RNAi领域的王者 Alnylam” 以及“ASO领域的奠基者 Ionis” 之间的分分合合几乎是整个小核酸领域发展的一个缩影。

其中要数诺华与之羁绊最深。

2005年，诺华看到了RNAi技术的巨大潜力，与当时尚在初创阶段的Alnylam达成了一项战略性合作。诺华支付了高达5680万美元的预付款，并获得了对Alnylam进行少数股权投资的权利。这笔合作在当时被视为对整个RNAi领域的巨大背书。

如前所述，2010年左右，由于递送技术瓶颈难以突破，整个RNAi领域陷入低谷。大型药企纷纷离场。诺华决定不再续签与Alnylam的原有合作。

2018年，Alnylam的首款药物Onpattro获批，证明了RNAi药物的临床可行性。此后，Alnylam又推出了包括降脂药Leqvio在内的多款药物。诺华以高额首付和分成获得了这款“一年两针”长效降脂药的全球商业化权益。

Leqvio上市后加速放量，年销售额从2022年的1.12亿美元跃升至2024年的7.54亿美元，2025年全年销售额有望突破10亿美元大关，成为小核酸药物从罕见病拓展至慢性病市场的标志性产品。

但相比此前的深度捆绑，诺华与Alnylam的关系此时是纯粹的管线合作。

诺华如今采取广撒网的方式，与Ionis正共同推进Pelacarsen（靶向Lp(a)）的III期临床，这是目前全球最受关注的在研心血管药物之一。诺华还收购了初创RNA疗法公司DTx Pharma，Avidity Biosciences，从Arrowhead引进siRNA-ARO-SNCA的全球权益，和舶望制药加深战略合作。

不仅诺华，辉瑞、礼来、默沙东、诺和诺德等正通过频繁的BD交易强势入场。小核酸领域的明星也不再只是Alnylam、Ionis两家。

据药智网统计，全球小核酸全部管线前十企业均为 Biotech 企业，lonis、Arrowhead 和Alnylam 小核酸三巨头管线数量遥遥领先，国内圣诺生物、瑞博生物和中美瑞康跻身前十。今年年初，诺华以超53亿美元与舶望制药达成合作，证明了国内biotech在小核酸领域的价值与实力。

据统计，全球小核酸1~3期活跃管线已达296个，后期管线占比过半，因此2025年被视为关键的“数据读出之年”。

心血管疾病依然是热门，除了诺华与Ionis合作的Pelacarsen，Ionis的Olezarsen以及Alnylam的Zilebesiran等多个针对不同血脂靶点和高血压的重磅药物，其三期临床数据将集中公布。

中枢神经系统（CNS）技术壁垒正被逐步攻克，Alnylam的Mivelsiran、Arrowhead的ARO-MAPT等针对阿尔茨海默病、帕金森病的药物已进入临床，为这些曾经的“不可成药”领域带来了新的希望。

但在肝源性疾病外，其应用仍面临着巨大的局限性。往肿瘤组织递送依然是一个障碍性问题。

肿瘤组织是一个极其复杂的防御体系。其内部高度异质的细胞类型、致密的基质结构、异常的血管网络以及高压的间质液环境，共同构筑了强大的物理与生理屏障。这使得大多数核酸纳米制剂都难以有效穿透并在瘤体内均匀分布，可谓“找不到路，进不去门”。

这一根本性的递送瓶颈，直接导致了临床开发上的困境。在现实中，能够进入临床试验的核酸药物，其受试者通常是已经历多线治疗失败、缺乏标准疗法的晚期患者。此时，患者的身体状况与肿瘤微环境均已严重恶化，在此阶段期望新药能展现出显著疗效，其临床门槛极高，药物的理论潜力很难在如此不利的条件下被充分验证，因此其“发挥空间”受到极大限制。

与全球市场相比，中国小核酸管线中siRNA占比高达86%，且适应症高度集中，心血管系统疾病占比39.0%，而罕见病仅占5%。这深刻反映了国内庞大的慢性病患群与当前支付体系的现状。

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跑步进入内卷

全球范围内共有18款小核酸药物在售（剔除已退市产品），2024年，全球销售额合计约60亿美元，近三年复合增长率高达30%，标志着该领域已进入快速放量阶段。

就成本而言，小核酸药物的生产成本确实高于小分子药，但二者的差距并不像最终药价所显示的那么巨大。尤其是在西方市场，药物的定价策略很大程度上是为了让制药公司能快速收回前期巨大的研发投入并实现盈利。事实上，按当前的生产水平估算，药物的生产成本很可能不到其市场定价的十分之一，这一情况在国内市场也大致类似。

从生产技术路径来看，无论是主流的固相合成技术，还是新兴的酶法液相合成（特别是用于DNA片段的制备），目前都已基本成熟，规模化生产大体可行。当前的核心挑战并非在于打通技术路线，而在于如何持续优化流程、降低损耗、节约原材料，从而在规模化中进一步降低成本。可以说，这是一个着眼于“精打细算”的工程学问题，而非颠覆性的科学难题。

然而，在这种依赖技术迭代和成本竞争的领域，多家企业瞄准同一靶点进行开发时，便会进入我们熟悉的“内卷”模式。

当前的行业研发存在一定的“路径依赖”，更倾向于跟进国外已相对成熟的技术，而对国内高校与研究机构产生的真正原创性成果关注不足。但是尤其在以小核酸为代表的前沿科技领域，在底层技术原理和核心技术平台的突破，才能跳出跟踪模仿的循环，开辟出属于我们自己的、欧美技术体系尚未覆盖的全新赛道。

小核酸药物未来的发展，是会在差异化的创新中开辟蓝海，还是不可避免地陷入红海竞争？这无疑是整个行业需要共同思考的命题。