双载荷ADC爆发：Biotech跑步入局孕育下一个BD爆款？

原标题：双载荷ADC爆发：Biotech跑步入局孕育下一个BD爆款？ 来源：动脉网

近年来，ADC发展如火如荼。数据显示，全球ADC交易数量从2015年的9笔增长至2023年的62笔，2023年也成为迄今为止ADC达成交易数量最高的一年。根据已披露的交易金额，2015—2025年，全球ADC总交易金额超过1400亿美元。

截至目前，全球已获批上市的ADC药物共有19款，根据药明合联及沙利文预测，2030年全球ADC药物市场规模将达到662亿美元，2024—2030年复合增长率约31%。摩熵数据显示，截至2025年9月29日，全球处于活跃状态的ADC在研药物合计1457个，其中70.97%处于临床前阶段、14.00%处于Ⅰ期临床、8.44%处于Ⅱ期临床。

随着ADC的广泛应用，ADC产品的肿瘤异质性与耐药性问题开始展现。为逆转ADC耐药与肿瘤异质性问题，ADC本身组件的优化成为当下开发的重点与热点。其中，双载荷ADC通过精准调控两种药物的比例，将两种协同作用的有效载荷精准递送至癌细胞，能够显著提升治疗效果。此外，采用两种不同作用机制的有效载荷，可大幅降低耐药性发生率。

今年上半年，辉瑞、罗氏等头部MNC已嗅到商机，跑步入局双载荷ADC赛道。与此同时，信达生物、康弘药业、爱科瑞思、康宁杰瑞、百奥赛图、宜联生物、佰睿壹、靶联生物、Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Sutro等海内外企业也在同台竞技，抢滩新蓝海。

在今年举办的2025AACR年会上，双载荷ADC已然成为新的焦点。根据大会发布的摘要，至少14款双载荷ADC亮相其中，且大多数项目此前从未披露。而一年前的AACR大会上，还仅有4个双载荷ADC的身影。

种种信号表明，双载荷ADC作为ADC领域的新秀，正处于爆发的前夜。接下来，随着早期双载荷ADC管线陆续进入临床，得到初步的数据验证，下一个BD爆点或将诞生于此。

01

为克服ADC耐药、优化治疗窗口而生

在理解双载荷ADC为什么会成为爆点之前，我们需要知道双载荷ADC是什么。

在大多数有效的癌症化疗方案中，需要使用互补的药物组合，以克服异质性肿瘤细胞对不同药物的敏感性，这种大众熟知的策略，就类似于双载荷ADC。所谓双载荷ADC（dual-payload ADC），是指在单一ADC分子中，同时搭载两种不同作用机制的有效载荷（payload）或同一载荷的两种差异化连接子（linker）形式，并通过精确调控总药物抗体比（DAR）及其释放动力学，实现协同杀伤、克服耐药及适应症拓展等目的。

最早在2017年，Levengood等人在研究中首次采用两种不同类型的微管蛋白聚合抑制剂MMAE、MMAF，以偶联的方式连接在半胱氨酸残基的短肽连接体上，让人们对双载荷ADC有了初步的概念。其中，MMAE具有细胞渗透性，可以表现出旁观者效应，可杀伤邻近抗原阴性细胞；但MMAE会产生多药耐药，对高表达外排泵的细胞活性降低。相反，MMAF不易受药物外排的影响，在多药耐药细胞上保留活性，但其细胞渗透性极低，因此不表现旁观者效应。相关药效学试验证实，该双载荷ADC药物显示出强大的抗肿瘤活性，同时可以通过添加互补载荷来克服肿瘤细胞耐药，极大程度上增加了ADC药物对癌细胞的杀伤作用。

基于双载荷ADC初步概念，我们需要进一步厘清的是，在行业发展初期，常有人将“双毒素ADC”与“双载荷ADC”混淆，但后者的范围更大。在双载荷ADC中，“双载荷”可以是两种细胞毒性药物（如DNA损伤剂+微管抑制剂，即“双毒素ADC”）；也可以是一种细胞毒性药物+一种免疫激动剂/放疗增敏剂等非毒性载荷；甚至可以是同一毒素经两种不同linker释放（通过时间、空间差异化释放）。

不难理解，双载荷 ADC 的目的是“一箭多雕”——通过在同一抗体骨架上整合两种互补或差异化的治疗弹头，以单分子形式完成传统组合疗法才能达到的多靶点、多时空、多机制协同。因此，理论而言，双载荷ADC具备四大技术优势：

● 协同机制：针对不同生物学通路或同一通路的不同节点进行联合打击，显著提升杀伤效率。例如，同时搭载拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的ADC，可针对HRR缺陷和同源重组正常肿瘤均产生强效杀伤；  

● 克服耐药：通过多机制联合作用可减少原发性耐药和减缓获得性耐药。例如，微管抑制剂与免疫调节剂的组合，既能直接杀伤肿瘤细胞，又能激活抗肿瘤免疫，形成“杀伤－免疫”正反馈循环；

● 旁观者效应：部分载荷（如RNA干扰分子）可靶向肿瘤相关成纤维细胞或免疫抑制细胞，重塑微环境以增强整体疗效；

● 优化治疗窗口：通过DAR与释放时序的精细调节，降低单药剂量限制性毒性。

看准上述优势，2025年以来，罗氏、大冢制药等MNC已经成为*批“吃螃蟹的人”，率先在双/多载荷ADC领域达成合作。2025年1月，罗氏旗下中外制药（Chugai Pharmaceutical）与Araris Biotech达成合作（合作金额7.8亿美元），共同开发多载荷ADC，探索更复杂的载荷组合策略；2025年3月，大冢制药旗下大鹏制药（Taiho Pharmaceutical）以11.4亿美元收购Araris Biotech，获得后者ADC连接子技术平台Aralinq，加速布局双载荷ADC。

此外，2025年3月，辉瑞在其ADC研发投资者活动中也透露，将“开发下一代有效载荷”作为未来重点战略进行布局，双载荷ADC就是其中之一。不难预见，接下来将会有更多的MNC通过合作切入该赛道，在赛道爆发之前以较低的价格锁定种子管线，避免晚期再溢价“抢货”，一批真正具有双/多载荷技术实力的初创企业，即将成为BD圈的宠儿。

02

中国Biotech走在临床前列

动脉网根据公开数据统计，目前全球已有近20家制药企业明确公布其双载荷ADC管线的布局情况，另有不少企业通过融资、收购、战略合作等方式间接透露出其在双载荷ADC领域有相关布局。包括Araris、Acepodia、Callio、CatenaBio、CrossBridge、Hummingbird、Sutro、BrickBio等海外企业，以及康弘药业、爱科瑞思、康宁杰瑞、宜联生物、信达生物、多禧生物、启德医药、博锐生物、亲合力生物、拓济医药、佰睿壹、靶联生物等中国企业。

图：根据不完全统计，目前公开的双载荷ADC管线（数据来源：Nature Reviews Drug Discovery及其他公开资料）

其中，中国药企康弘药业的KH815和信达生物的IBI3020，是目前全球公开范围内仅有的、获批IND的两款双载荷ADC管线。

2025年3月，康弘药业全资子公司成都康弘生物研发的KH815，其Ⅰ期临床试验申请获得澳大利亚人类研究伦理委员会批准，成为全球*进入临床的双载荷ADC管线；2025年4月，该管线又获得CDE签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展临床试验。

KH815能实现同时在RNA水平和DNA水平对肿瘤细胞的抑制，具有双效协同机制；此外，还能降低P-gp和HSP70蛋白的表达，克服耐药，增加细胞对化疗药物的敏感性。

该管线的体外药效研究显示，KH815对TROP2不同表达水平的肿瘤细胞，均具有纳摩尔级别的杀伤活性；体内药效研究显示，KH815在多个瘤种的CDX模型和PDX模型中，均表现出剂量依赖的抑制肿瘤生长作用，并且在多个喜树碱类ADC耐药的CDX模型和PDX模型中，KH815也显示出抗肿瘤作用。

双载荷设计有望使KH815具有较高的人体抗肿瘤应答率，且对单喜树碱类ADC 耐药患者具有治疗潜力。

全球第二款获批临床的双载荷ADC管线，则来自于信达生物。2025年4月，CDE官网显示，信达生物的双载荷ADC管线IBI3020获批临床。BI3020虽然不是*款获批IND的管线，却是信达生物自研ADC平台DuetTx上产出的*个双载荷ADC，也是已知全球范围内同类型双载荷中*完成临床患者给药的ADC。

IBI3020抗体靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5），与表达CEACAM5的肿瘤细胞选择性结合后，发生依赖CEACAM5的ADC内吞，随后被溶酶体降解。此外，其搭载的两种细胞毒性药物的释放可以起到对肿瘤的双重杀伤作用。在临床前研究中，IBI3020在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好的抗肿瘤活性，并具有旁观者杀伤效应；同时，在临床前模型中，IBI3020安全性特征良好，整体安全性可控。

在临床进度方面，中国药企已经抢得先机。国内药企在双载荷 ADC 这一产业前沿领域上的前瞻性及趋势性布局，很大概率为未来与 MNC 合作提供了更多契机。不过，真正的领跑取决于未来2–3年的关键临床结果，以及最终的临床Ⅲ期成功、成功获批上市销售。

在资本市场，则是国外的企业较为活跃。近一年时间内，初创公司CrossBridge与Callio相继宣布完成融资：2024年11月，CrossBridge宣布完成1000万美金新一轮融资，以推进其创新TROP2双载荷ADC药物CB-120进入IND阶段开发，其Payload选用的是Exatecan和ATR抑制剂；2025年3月，Callio宣布完成1.87亿美元A轮融资，以推进其靶向HER2的双载荷ADC，以及第二个未披露的ADC项目的临床概念验证。

诚然，由于大多数双载荷ADC还处于临床前阶段，甚至部分创新疗法连管线名称、靶点、Payload等多项内容均未公布，但这却并不妨碍该领域对全球制药企业的吸引力。经过数年的技术攻坚，以及近一年资本和MNC的加速布局，在国内ADC出海大热的背景下，双载荷ADC或许有机会引领下一波出海浪潮。

03

双载荷ADC正面临三大产业难题

目前，有大量关于双载荷型 ADC 的实验研究正在进行中，相关研究也证实了双载荷ADC的诸多优势，但在实际转化中也发现了此类药物还面临三大产业难题：

首先是监管模糊问题，当前FDA与EMA尚未对双载药ADC建立独立技术指导文件，是否将其视作单一药物还是组合疗法还存在争议。这方面的不确定性将直接影响：临床路径设计（是否要求每个载药都做毒理验证）、商业化注册策略（是否需要每个成分注册以及授权）。针对这一问题，目前多家企业倾向采用“单一复合分子”定义，以便进入ADC专属加速通道，但监管模糊性依然存在。

其次是药物释放的“同步性”难题，双载荷药物的释放必须在组织选择性、细胞选择性、胞内环境与时间维度中精准控制。过早释放或不均衡释放，会导致其中一类毒素过量释放，导致毒性增强；其中一类释放不足，导致协同效应丧失；肿瘤外组织暴露过高，导致安全性问题。

然后是双载荷比例调控的CMC挑战，相比传统ADC，双载荷ADC在CMC稳定性、质量标准设定、批次放行逻辑、双毒素偶联的均一性控制等方面，均面临更高监管门槛。此外，目前全球双载荷ADC管线都尚处早期，需更多数据来验证其长期安全性及克服耐药性的能力。

针对上述难题，并无快速解决的标准答案，各家企业唯有不断优化，通过时间慢慢告诉行业答案。未来，双载荷ADC将聚焦以下方向：

● 载荷创新持续深化：DDR抑制剂（如ATR抑制剂）、免疫刺激剂（如CpG寡核苷酸）等新型载荷的探索不断突破。例如，Callio开发的CLIO-8221（靶向HER2）将TOP1抑制剂与ATR抑制剂联用，DAR为4+4。Callio计划于2026年*季度启动CLIO-8221的首次人体试验。CrossBridge Bio也在开发TOP1 + ATR抑制剂的双载荷ADC。其临床前数据显示，在一种对 Dato-DXd耐药的模型中，所有小鼠对双载荷ADC均有响应，且持续超过120天。

● 三载荷系统已在路上：Araris靶向Nectin-4的三载荷ADC（两种TOP1抑制剂+微管蛋白抑制剂MMAE）已完成概念验证。

● 适应症的拓展：拓展至小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等未满足的难治领域。

双载荷ADC的核心价值不仅在于结构工程的创新与复杂，更在于药理机制协同与治疗窗口优化。其代表了肿瘤靶向治疗从“单机制干预”向“多机制整合”演进的关键技术跃迁。其研究不仅推动药物递送系统、连接子化学与合成生物学的交叉创新，更在克服肿瘤异质性、延缓耐药、拓展适应症边界、实现免疫协同等方面展现出独特优势。在巨头竞争激烈、单药已成红海的时代，它可能是一条通往差异化市场的道路，道阻且长但前景光明。随着康弘药业以及信达生物在2025年上半年相继获批临床，2025年下半年，双载荷ADC也将迎来首批Ⅰ期临床数据。

* 参考资料：

1.Nature Reviews Drug Discovery，《Dual-payload ADCs move into first oncology clinical trials》

2.中国科学杂志社，《抗体偶联药物载荷的研究进展》

3.中国药事2025年3月第39卷第3期，《关于《中华人民共和国药典》人用抗体偶联药物制品总论的思考》

4.药学前沿2025年5月第29卷第5期，《抗体偶联药物的研究进展及在胃癌患者中的应用现状分析》

5.肿瘤学杂志2025年第31卷第7期，《实体瘤抗体药物偶联物生物标志物及耐药机制研究进展》

6.南京医科大学学报（自然科学版），《抗体偶联药物用于乳腺癌治疗的耐药机制研究进展》7.《听宽好胡牌，双载荷ADC临床抗癌》8.《双载荷ADC：站在爆发前夜》