【膜杰作】STEAP：二十年磨一剑，或为实体瘤治疗的下一突破口

（来源：ACROBiosystems官方）

转自：ACROBiosystems官方

在全球抗癌药物研发中，细胞表面靶点始终占据核心地位。STEAP（前列腺六次跨膜上皮抗原）蛋白家族凭借其复杂的结构与关键生物学功能，正成为肿瘤治疗领域的新兴战略靶点。由于具备多次跨膜结构域和高度保守的活性位点，STEAP家族曾长期难以被传统小分子或抗体药物有效靶向。如今，随着结构生物学与药物开发技术的飞速发展，STEAP在前列腺癌及多种实体瘤治疗中的潜力正被重新定义。ACROBiosystems百普赛斯依托Detergent、Nanodisc和Nanodisc-pro全长多次跨膜蛋白开发技术平台，成功表达出全长STEAP1与STEAP2蛋白，可为靶向药物和疗法开发提供关键支持。

STEAP：跨越二十年的“再发现”

STEAP家族属于多次跨膜蛋白，其结构解析长期受限于技术瓶颈。近年来，随着冷冻电镜等技术的突破，STEAP家族的高分辨率结构逐渐明晰，其作为金属还原酶的关键功能也得以确认：不仅调控铁、锌等二价金属离子的细胞摄取，还深度参与维持细胞内氧化还原稳态。

STEAP2的冷冻电镜结构

STEAP蛋白最早于1999年被克隆鉴定，作为一种在前列腺癌中特异性高表达的跨膜蛋白，其在正常组织中表达水平较低。随后的二十多年中，大量研究进一步证实STEAP1与前列腺癌的恶性进展密切相关，其高表达显著提示患者预后不良。与此同时，STEAP家族其他成员的功能也逐渐被揭示：STEAP2、STEAP3和STEAP4均被证实具有金属离子还原酶活性。其中，STEAP3是调节红细胞铁摄取的关键铁还原酶；而STEAP2和STEAP4在多种癌细胞中存在广泛过表达，表明它们可能也在肿瘤发生与发展中发挥重要作用。

超越前列腺癌：STEAP家族呈现广谱抗癌能力

STEAP蛋白家族的表达谱已显著扩展到前列腺癌之外，呈现出广泛的肿瘤相关性。STEAP1在多种癌症中普遍表达，包括膀胱癌、脑及中枢神经系统肿瘤、食管癌、胃癌、头颈部癌、白血病、肺癌及胰腺癌；STEAP2的表达主要集中于膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌及部分其他类型癌症中；STEAP3在膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、肺癌和黑色素瘤等肿瘤中被检测到表达；而STEAP4则主要在乳腺癌、结直肠癌、头颈部癌、白血病、肺癌、卵巢癌及肉瘤中表达。这些差异化表达模式提示STEAP家族成员可能在不同癌种中扮演各异角色，不仅拓宽了其作为肿瘤标志物的应用前景，也为开发多癌种靶向治疗策略提供了新的分子基础。

STEAPs在多种癌症与对应正常组织中的表达谱式分析

药物形式竞赛：谁将率先突破？

在STEAP家族蛋白靶向药物研发领域，多个项目已进入临床中后期并展现出明确潜力。其中进展最快的是安进与Xencor合作开发的双特异性抗体Xaluritamig，该药物已于2024年12月进入III期临床试验，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。根据2024年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的数据，Xaluritamig在mCRPC患者中表现出显著疗效：49%的患者实现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，28.4%的患者下降≥90%；高剂量组客观缓解率（ORR）达到41%，疾病控制率（DCR）为79%。此外，进入临床II期的项目包括阿斯利康的STEAP2靶向CAR-T疗法AZD0754、PromiCell的STEAP1靶向CAR-T疗法，以及Memorial Sloan Kettering与基因泰克合作的STEAP1靶向放射性药物89Zr-DFO-MSTP2109A。同时，多个在研药物处于临床I期，包括艾伯维的STEAP1/PSMA双特异性ADC药物ABBV-969、Adcentrx的ADRX-0405、杭州多禧生物的DXC-008，以及阿斯利康的AZD-6621。

STEAP在研管线及其进展（数据来源：药渡）

临床前研究布局多样，涵盖多机制协同策略。基因泰克开发了靶向于STEAP1/BRD4的ADC偶联药物，阿斯利康推进了STEAP2/TOP1双靶点ADC药物AZD-0516，旨在通过协同作用增强抗肿瘤效果。弗莱德哈钦森癌症研究中心开发了针对尤因肉瘤的PRO CAR-201B和STEAP1/IL-18靶向CAR-T疗法PRO CAR-202，拓展了STEAP1在实体瘤中的应用。此外，上海复宏汉霖的STEAP1靶向ADC HLX-80与Werewolf Therapeutics的STEAP1靶向生物药WTX-1011，也在临床前研究中显示出治疗前列腺癌的潜力。然而，部分早期药物研发遇阻，基因泰克的STEAP1靶向ADC药物Vandortuzumab vedotin在2011年完成I期临床后研发停滞；牛津大学与Barinthus合作的三款STEAP1靶向治疗性疫苗也于2018年终止II期临床。这些案例提示该靶点药物开发仍面临一定科学与临床转化挑战。

未来方向：超越“单靶点思维”

STEAP靶向治疗的真正价值可能远远超出了单一药物的成功或失败，或为肿瘤治疗开辟了新的思路和方向。作为联合治疗的基石，STEAP靶向药物具有巨大的潜力。它可以与免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂或金属螯合剂等多种药物协同作用，能够从多个角度攻击肿瘤细胞，提高治疗效果，克服单一药物的局限性。ACROBiosystems百普赛斯依托Detergent、Nanodisc和Nanodisc-pro全长多次跨膜蛋白开发技术平台，成功表达出全长STEAP1与STEAP2蛋白，可为靶向药物和疗法开发提供关键支持。

验证数据

✏️ STEAP1-Detergent蛋白：高纯度经SDS-PAGE验证＞90%

Biotinylated Human STEAP1 Full Length Protein, Avitag,Flag&His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90% .

✏️ STEAP1-Nanodisc蛋白：高生物活性经FACS验证

Non-specificity of Human STEAP1 Protein, Twin-Strep, His Tag (Nanodisc) binding to CD3+T cells present in human PBMC. Human PBMCs were simultaneously stained with FITC-labeled anti-CD3 antibody and Human STEAP1 Protein, Twin-Strep,His Tag (Nanodisc) (5e5 cells were stained with 100 μL of 3 μg/mL of Human STEAP1 Protein, Twin-Strep,His Tag), washed and then analyzed with FACS. Both FITC and PE positive signals was used to evaluate the non-specific binding activity to human CD3+ cells (QC tested).

✏️ STEAP2-Nanodisc-pro 蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human STEAP2 Full Length Protein, Flag Tag at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-STEAP2 Antibody with a linear range of 0.078-5 μg/mL (QC tested).