国金医药甘坛焕丨特应性皮炎专题研究：掘金百亿AD蓝海，现有疗法仍可优化，双抗药物有望破局

（来源：国金证券研究所）

　　作者：甘坛焕、唐玉青

摘要

　　特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特点为：反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒。影响日常生活，患者就诊意愿强烈，亟需疗效优异、安全性良好的药物。AD患者人数众多，全球约6~7亿患者、国内约6700万患者，未满足需求巨大。

　　近年来小分子和生物制剂逐步上市，AD治疗迈入新阶段。传统疗法（如糖皮质激素、TCI等）安全性不佳，近十年来生物制剂和小分子靶向药等新兴产品逐渐涌现，目前新兴疗法上市产品不多，全球范围内约十余款不同作用机制的生物制剂和小分子靶向药物获批用于治疗AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶点。

　　小分子JAK抑制剂疗效优异，但存在潜在安全性问题，TYK2有望成为小分子新选择。AD的小分子药物主要以JAK抑制剂为主，目前已上市的获批AD适应症的包括乌帕替尼、艾玛昔替尼等，但以乌帕替尼为代表的多款JAK抑制剂均被FDA添加黑框警告，在临床运用中也需要进行监测/评估，安全性存在一定风险。TYK2作为JAK激酶家族的一员，与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同，TYK2几乎只影响免疫相关信号传导，比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，对其他细胞因子干扰较小，因此成药安全性高。目前在研管线中ICP332展现出优异的疗效，有望成为AD小分子的新选择。

　　生物制剂中：IL-4Rα和部分TSLP单抗在皮损改善上疗效优异，IL-31缓解瘙痒能力较强，IL-13展现出长期给药可能。目前全球针对AD的生物制剂在研靶点众多，但目前已上市的仅IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31。其中：IL-4Rα和IL-13疗效确切，且不同分子间疗效差异不大，IL-13已有产品拓展验证展现出优异的长期疗效；IL-31整体缓解瘙痒能力较强；TSLP靶点中部分产品也展现出极为优异的疗效。其他在研靶点中：OX40/OX40L同样能有效改善皮损；IL-25等靶点改善瘙痒能力明显。但生物制剂整体相较于小分子JAK疗效仍有一定差距，乌帕替尼在与度普利尤单抗的头对头研究中展现出显著更优的疗效。此外，同为自免皮肤科疾病，银屑病的生物制剂疗效16周PASI-75基本可以突破90%，且可快速起效缓解皮损，此外部分IL-23产品可以实现较长的给药间隔。因此，我们认为AD生物制剂仍有明显提升空间：①皮损改善（EASI-75等指标）仍有提升空间；②快速缓解瘙痒能力仍有提升空间；③给药间隔仍有延长空间。

　　双抗或可融合不同靶点的优势，有望成为新“解题思路”。就目前所有针对AD的生物制剂单靶点疗效来看，IL-4Rα、IL-13、IL-31、TSLP均展现出一定的差异性疗效优势，因此大部分企业以IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等为候选靶点，探索双/多抗的快速止痒、改善皮损以及延长给药间隔的可能性。全球多家企业已率先布局，如赛诺菲的Lunsekimig（IL-13/TSLP）、康诺亚的CM512（IL-13/TSLP）、信达生物的IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、辉瑞的三抗IL-4/IL-13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33等。从机制上而言，双抗/多抗有望融合不同靶点的优势，或可一定程度破解当前AD新兴疗法存在的困境。目前多款双抗AD药物在研，后续可关注不同双/多抗靶点的疗效、给药间隔等，并关注潜在的BD。

　　AD赛道市场潜力巨大，我们看好未来AD领域小分子及生物制剂药物的发展。现有疗法中，小分子JAK疗效好但安全性不佳；生物制剂中，IL-4Rα等单抗安全性较好但疗效不及JAK抑制剂。长期来看，现有疗法在安全性和疗效上仍有一定优化空间，双抗/多抗或有望融合不同靶点的优势，有望成为更具潜力的新兴疗法。

风险提示

研发失败风险，临床进度不及预期风险，商业化能力不及预期风险

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目录

　　一、投资要点：AD未满足需求巨大，双抗或可融合不同靶点的优势，有望成为新“解题思路”

二、特应性皮炎：国内患者人群超6000万，患者诊疗需求迫切

2.1 特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重

　　2.2 发病机制不明，但普遍认为2型炎症反应是关键通路，涉及IL-4R/IL-13等多靶点

　　2.3 AD需长期管理，目前新兴疗法上市产品不多，大多为JAK、IL-4/IL-13靶点为主

三、小分子：JAK抑制剂需关注安全性，选择性TYK2优效显现

3.1 目前已经上市的JAK抑制剂疗效好但存在黑框警告

　　3.2 选择性TYK2数据优异且安全性可能更优，口服有望拓展更多患者

四、单抗：IL-4/IL-13通路靶点表现优异，新兴靶点持续探索

4.1 IL-4Rα：靶向2型炎症反应核心通路，适应症广泛

4.2 IL-13：展现出长期疗效，后续有望成为多抗热门靶点之一

　　4.3 IL-31：止痒效果较好，尼莫利珠单抗已申报瘙痒适应症NDA

　　4.4 OX40/OX40L：赛诺菲III期临床成功，但疗效整体表现一般

　　4.5 TSLP：作用机制偏上游，AD疗效待验证，目前主攻COPD、哮喘等2型炎症反应

　　4.6 IL-22：Th22通路因子，在研管线较少且临床改善相对有限

　　4.7 IL-25：SM17止痒效果明显，但仍需观察更多样本量的长期数据

　　4.8 IL-33/ST2：在研产品并未展现疗效改善，多款管线开发进度停滞

五、双抗：近年来逐渐涌现，有望革新AD疗法

　　5.1 AD生物制剂控制皮损和快速止痒两个维度仍有提升空间，双抗/多抗或成新解题思路

　　5.2 全球多款双抗/多抗已进入临床，靶点多集中于IL-4、IL-13、TSLP等

六、相关公司

6.1 康诺亚：深度布局自免的国内领先者

6.2 三生国健：聚焦自免赛道，多款产品国内进度领先

6.3 荃信生物：广泛布局自免管线，积极寻找外部合作助力商业化发展

　　6.4 智翔金泰：GR1802近日递交NDA，有望成为国内第三款上市的IL-4Rα单抗

　　6.5 信达生物：IL-4Rα/TSLP双抗进度靠前，关注潜在BD进展

6.6 诺诚健华：小分子TYK2疗效优异，有望成为小分子药物新选择

七、风险提示

正文

　　一、投资要点：AD未满足需求巨大，双抗或可融合不同靶点的优势，有望成为新“解题思路”

　　特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特点为：反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒。影响日常生活，患者就诊意愿强烈，亟需疗效优异、安全性良好的药物。AD患者人数众多，全球约6~7亿患者、国内约6700万患者，未满足需求巨大。

　　近年来小分子和生物制剂逐步上市，AD治疗迈入新阶段。传统疗法（如糖皮质激素、TCI等）安全性不佳，近十年来生物制剂和小分子靶向药等新兴产品逐渐涌现，目前新兴疗法上市产品不多，全球范围内约十余款不同作用机制的生物制剂和小分子靶向药物获批用于治疗AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶点。

　　小分子JAK抑制剂疗效优异，但存在潜在安全性问题，TYK2有望成为小分子新选择。AD的小分子药物主要以JAK抑制剂为主，目前已上市的获批AD适应症的包括乌帕替尼、艾玛昔替尼等，但以乌帕替尼为代表的多款JAK抑制剂均被FDA添加黑框警告，在临床运用中也需要进行监测/评估，安全性存在一定风险。TYK2作为JAK激酶家族的一员，与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同，TYK2几乎只影响免疫相关信号传导，比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，对其他细胞因子干扰较小，因此成药安全性高。目前在研管线中ICP332展现出优异的疗效，有望成为AD小分子的新选择。

　　生物制剂中：IL-4Rα和部分TSLP单抗在皮损改善上疗效优异，IL-31缓解瘙痒能力较强，IL-13展现出长期给药可能。目前全球针对AD的生物制剂在研靶点众多，但目前已上市的仅IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31。其中：IL-4Rα和IL-13疗效确切，且不同分子间疗效差异不大，IL-13已有产品拓展验证展现出优异的长期疗效；IL-31整体缓解瘙痒能力较强；TSLP靶点中部分产品也展现出极为优异的疗效。其他在研靶点中：OX40/OX40L同样能有效改善皮损；IL-25等靶点改善瘙痒能力明显。但生物制剂整体相较于小分子JAK疗效仍有一定差距，乌帕替尼在与度普利尤单抗的头对头研究中展现出显著更优的疗效。此外，同为自免皮肤科疾病，银屑病的生物制剂疗效16周PASI-75基本可以突破90%，且可快速起效缓解皮损，此外部分IL-23产品可以实现较长的给药间隔（2-3mon）。因此，我们认为AD生物制剂仍有明显提升空间：①皮损改善（EASI-75等指标）仍有提升空间；②快速缓解瘙痒能力仍有提升空间；③给药间隔仍有延长空间。

　　双抗或可融合不同靶点的优势，有望成为新“解题思路”。就目前所有针对AD的生物制剂单靶点疗效来看，IL-4Rα和IL-13疗效确切且不同分子间疗效差异不大，且IL-13已有产品拓展验证长期疗效优异；IL-31整体缓解瘙痒能力较强；TSLP靶点中部分产品也展现出极为优异的疗效。因此，大部分企业以IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等为候选靶点，探索双/多抗的快速止痒、改善皮损以及延长给药间隔的可能性。全球多家企业已经率先布局，如赛诺菲的Lunsekimig（IL-13/TSLP）、康诺亚的CM512（IL-13/TSLP）、信达生物的IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、辉瑞的三抗IL-4/IL-13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33等。从机制上而言，双抗/多抗有望融合不同靶点的优势，有望一定程度破解当前AD新兴疗法中存在的困境。后续可关注不同双抗靶点的疗效、给药间隔等，并关注潜在的BD。

二、特应性皮炎：国内患者人群超6000万，患者诊疗需求迫切

2.1 特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重

　　特应性皮炎（atopic dermatitis，AD），也称特应性湿疹（atopic eczema），是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特点为：反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒。AD的临床体征取决于年龄、疾病阶段、种族和环境。患者多有皮肤干燥，典型的皮损表现为湿疹样改变，急性期可表现为弥漫的红斑、丘疱疹伴渗出结痂，慢性期常表现为红斑、斑块伴苔藓样变。瘙痒是 AD 的重要标志，且瘙痒的程度大致与疾病的严重程度相对应。在不同的年龄段，患者还常常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病，故被认为是一种系统性疾病，需要按慢性病进行长期的病程管理。

　　患病人数众多：全球约6-7亿AD患者；国内超6500万患者，患病率逐渐增加

　　特应性皮炎（AD）作为全球范围内最常见的炎症性疾病之一，其分布广泛，可累及各个年龄段的人群，对不同地区、不同年龄层的健康均构成一定影响。不同经济发展水平的国家患病率呈现出不同特点。在高收入国家，AD 的患病情况尤为突出，儿童患病率高达 20%，成人患病率也达到 10%。但近10年高收入国家 AD的患病率已进入平台期，中低收入国家人群AD的患病率正呈现出显著上升的态势。我国的情况也不例外。近20年来我国AD的患病率呈现出明显的上升趋势。随着临床对AD的认识水平不断提高、AD诊疗率提升，叠加环境和生活因素的相互作用，预计未来AD患病率仍将逐渐增加。

　　全球特应性皮炎患者于2019年已达到6.49亿例，其中儿童及青少年超过50%。根据Frost&Sullivan数据，预计2030年AD患者将进一步增至7.55亿例。

　　我国AD患者患病人数自2015年至2019年的年复合增长率为2.8%，其中大多数为儿童及青少年。2020年我国AD患者约6740万人，根据Frost&Sullivan数据，预计2030年将进一步增至8170万人。

　　疾病负担较重，亟需疗效好、安全性强的药物用于治疗：

　　直接经济负担：美国相关研究数据显示，AD患者每年的门诊费用为221美元，而住院费用方面，成人每年需支付3503美元，儿童每年则需支付2716美元；从总体来看，美国每年在AD治疗上的花费总额约为52亿美元。西班牙AD患者每年的直接医疗支出为2469欧元，并且在2000~2017年这一期间，患者每年的直接医疗支出呈现出显著增加的趋势。一项针对亚洲太平洋地区部分国家和地区AD患儿家庭每年支出情况的研究指出，中度AD患儿家庭每年的支出中，新加坡约为2722美元，印度尼西亚约为583美元；而重度AD患儿家庭每年的支出则在600~4488美元之间。

　　间接经济负担：由于AD多在婴儿期起病，许多患者会反复发作到成人期，这种经历较长时间的发病过程是导致疾病负担重的重要因素。AD疾病负担包括疾病导致学习、工作效率下降或被迫停止工作、日常生活受到严重影响以及瘙痒导致睡眠障碍等，社交和心理压力也有所增加。轻症AD其工作效率下降10%，但重症患者下降40%以上。AD患者焦虑和抑郁等精神疾病的患病率高达20%以上。剧烈瘙痒影响日常生活，患者就诊意愿强烈，亟需疗效优异、安全性良好的药物。

　　2.2 发病机制不明，但普遍认为2型炎症反应是关键通路，涉及IL-4R/IL-13等多靶点

　　AD的确切发病机制尚不清楚，但目前研究认为，免疫异常、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素是本病发病的重要环节。Th2型炎症是AD的基本特征。Th2反应简单概括，即：以机体所暴露在不同环境或动植物过敏原为触发点，通过DC等抗原提呈细胞，使初始T细胞分化为Th2细胞并分泌2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13等）；或通过促进上皮细胞分泌预警素（IL-25、IL-33、TSLP等），活化ILC2细胞（2型天然淋巴细胞）产生2型细胞因子。这些细胞因子可激活相关免疫细胞分泌炎性介质及趋化因子，最终形成2型炎症反应。而后Th2细胞迁移至上皮及上皮下层，与ILC2一起分泌多种2型细胞因子，促进B细胞的成熟和分化，使效应B细胞（浆细胞）分泌特异性IgE抗体。IgE促进肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化和脱颗粒，分泌多种细胞因子导致局部组织的炎症反应。在整个2型炎症反应中有几个关键因子：

　　IL-4/IL-13：参与2型炎症反应的全程，可诱导B细胞中免疫球蛋白类别转换为IgE，并通过IL-4受体亚单位-α(IL-4Rα)刺激传入神经元，促进瘙痒。

　　TSLP：促进APC的成熟，还能促进EOS的活性和趋化性，增强IL 4、IL 5和IL 13的表达。

　　IL 25诱导多种趋化因子的表达，如EOS趋化因子（ECF）、胸腺活化调节趋化因子（TARC：即CCL17）和巨噬细胞来源趋化因子（MDC）。

　　IL 33：通过受体激活活化B细胞的核因子κ 轻链增强子（NF κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），刺激Th2细胞反应相关细胞因子的产生，如IL 4、IL 5和IL 13。

临床评估：我国以EASI评分和IGA评分作为临床试验的重点

　　在AD的临床诊治过程中，准确掌握患者皮损严重程度的变化情况有助于皮肤科医生及时调整其临床用药和治疗方案，对于AD患者的疗效及长期管理十分重要。目前，临床上用于评估AD严重程度的工具有60多种，评估量表主要分为基于医生的评估以及患者对疗效主观感受评估。CDE于2023年底发布的《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》明确指出通常以EASI-75（湿疹面积和严重程度指数EASI相对于基线改善大于等于75%的比例）和IGA 0/1（研究者整体评估IGA量表评分为0分或1分且较基线改善大于等于2分）的患者比例作为主要终点指标，以改善瘙痒症状作为目标,可考虑将瘙痒严重程度数字评分量表NRS或视觉模拟量表VAS作为主要疗效指标。

　　EASI是将身体各部分独立分析，能更准确地反映皮疹的分布情况及严重程度。其是一个客观的评分工具，能够较好地反映AD皮损严重程度的细微区别。

　　IGA是一种医生主观的评分工具，操作方便、快捷，易于使用、理解，为医生提供一种直观的方法来评估皮损的严重度和疗效。

　　PP-NRS能够量化瘙痒的主观体验，反映患者在日常生活中的主观的真实感受，且简单、易实施。

　　2.3 AD需长期管理，目前新兴疗法上市产品不多，大多为JAK、IL-4/IL-13靶点为主

　　AD的慢性和复发性特征决定了需要对患者进行长期管理，治疗及管理策略主要为基于严重程度进行的阶梯治疗及达标治疗。基于“达标治疗”理念，可将特应性皮炎的病程治疗分为诱导缓解期和维持缓解期。在诱导缓解期选择快速控制炎症和瘙痒的治疗方案；3个月左右后若患者病情稳定，皮损得到充分控制，则可过渡到以外用药物为主的维持缓解治疗阶段。

　　传统疗法安全性不佳，生物制剂和小分子靶向药等新兴产品逐渐涌现。传统疗法以糖皮质激素（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）和免疫抑制剂为主。但糖皮质激素长期使用可能造成皮肤萎缩变薄、屏障功能破坏、皮肤感染加重等问题。TCI则可能导致用药部位灼烧感，并可能导致局部瘙痒红斑等。免疫抑制剂常见不良反应为高血压和肾毒性。整体来看传统疗法安全性欠佳，针对数千万AD患者而言亟需安全性强、效果更优的治疗方案。近几年来，随着生物技术的不断成熟，生物制剂和小分子靶向药物等新兴技术路径产品逐渐涌现。

　　近10年来成果凸显，多款AD生物制剂、小分子药物获批上市，此外，新兴靶点也在持续探索中。

　　目前，全球范围内约十余款不同作用机制的生物制剂和小分子靶向药物获批用于治疗AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶点。其中，JAK抑制剂获批数量最多，且JAK抑制剂大多还可用于治疗其他如类风湿关节炎、银屑病关节炎、IBD等其他免疫性疾病；IL-4R单抗全球目前仅2款获批上市，赛诺菲的Dupilumab目前已获批6个适应症，多为2型炎症反应疾病（2型炎症反应疾病的共病概率相对较高），2024年全球销售额超140亿美元，整体市场潜力巨大。

三、小分子：JAK抑制剂需关注安全性，选择性TYK2优效显现

3.1 目前已经上市的JAK抑制剂疗效好但存在黑框警告

　　JAK抑制剂：JAK STAT在AD的免疫反应失调中发挥重要作用，包括参与 Th2 细胞的过度反应、嗜酸性粒细胞的激活、B细胞的成熟、调节性T细胞的抑制。在AD炎症中，JAK过度激活、磷酸化STAT易位到细胞核、结合DNA并驱动基因转录导致疾病进一步发展。JAK 抑制剂通过抑制JAK激酶结构域从而阻断JAK/STAT通路，抑制免疫系统的异常激活，减少促炎因子的升高。JAK因其作用机制在下游，故起效更快、能快速缓解皮损。

　　疗效优异但FDA给予黑框警告，安全性欠佳。2021年9月，美国FDA在更新的药物安全信件（DSC，是FDA向患者和医疗卫生专业人士传达重要上市后安全信息的主要工具）中指出，托法替布会显著增加RA患者发生心脏疾病（如心脏病发作、卒中）、恶性肿瘤、血栓栓塞及死亡的风险，并建议另外2个关节炎治疗药物巴瑞替尼和乌帕替尼也添加相应的黑框警告。但口服JAK抑制剂在 AD领域以其快速有效缓解瘙痒和皮损，专家共识建议在JAK抑制剂的治疗过程中对患者进行动态监测随访。

3.2 选择性TYK2数据优异且安全性可能更优，口服有望拓展更多患者

　　TYK-2（酪氨酸激酶2）是JAK激酶家族的成员之一，在免疫细胞的信号传递中扮演着重要角色。它主要参与白细胞介素-23（IL-23）、白细胞介素-12（IL-12）和I型干扰素等炎性细胞因子的信号传导过程。在AD的发病中，免疫异常，特别是2型炎症反应（Th2途径） 是关键环节之一，但其他炎症通路也参与其中。TYK-2抑制剂能够：①特异性抑制TYK-2的活性，从而阻断上述炎性细胞因子介导的细胞信号传导。②通过抑制这些炎症信号通路，抑制自身免疫和炎症的病理过程。③由于TYK-2抑制剂具有高选择性，其主要针对TYK-2，而对JAK家族的其他成员（如JAK1、JAK2、JAK3）影响较小。这种特性有望在保持疗效的同时，减少因抑制其他JAK家族激酶（特别是JAK2）所带来的毒副作用。

　　TYK2抑制剂有望实现更好的疗效和安全性，以口服方式给药，减少注射等不良反应，有望拓展更多潜在患者。

四、单抗：IL-4/IL-13通路靶点表现优异，新兴靶点持续探索

4.1 IL-4Rα：靶向2型炎症反应核心通路，适应症广泛

　　IL-4和IL-13可诱导B细胞中免疫球蛋白类别转换为免疫球蛋白E(IgE)，并通过IL-4受体亚单位-α(IL-4Rα)刺激传入神经元，促进瘙痒。此外，它们可以直接激活角质形成细胞产生TSLP和IL-33，完成2型炎症环。

　　IL-4Rα作为2型炎症通路中I型受体和II型受体的关键组成部分，阻断IL-4Rα可同时阻断两个2型免疫反应的强效调节因子——IL-4和IL-13，通过I型受体和II型受体发挥作用，阻断Th2炎症的中枢通路，实现“双靶点”的作用机制。IL-4与IL-13的功能重叠，可能与受体及细胞因子的表达模式有关。IL-4和IL-13通过两种潜在的异二聚体受体传递信号，这两种受体共享一个受体亚基即IL-4受体α链（IL-4Rα）。其中，IL-4Rα与γ链结合，形成介导IL-4信号传导的Ⅰ型异二聚体受体，该受体主要在造血细胞（如淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞）上表达。Ⅱ型受体复合物则由IL-4Rα与IL-13Rα1结合形成，IL-4或IL-13均可激活该受体，Ⅱ型异二聚体受体的表达范围更广泛，常见于非造血细胞，如角质形成细胞、毛囊、表皮皮脂腺、汗腺、上皮细胞、平滑肌细胞及成纤维细胞。此外，部分神经元也会表达IL-4Rα和IL-13Rα1，这提示存在神经-免疫关联。

　　此外，由于2型免疫应答失衡往往可能会带来一系列2型免疫疾病的发生，临床上患有特应性皮炎的患者往往也可能会伴有其他2型免疫疾病，IL-4Rα针对多个2型炎症反应疾病均有效，故其临床运用更广。

　　目前国内仅赛诺菲的度普利尤单抗和康诺亚的司普奇拜单抗获批上市，先声药业/康乃德的乐德奇拜单抗及智翔金泰的GR1802 已递交NDA，三生国健、麦济生物等多款管线正处于III期临床，此外尚有恒瑞等多款产品处于临床阶段。就已上市产品管线来看，IL-4Rα疗效基本在60%~70%左右，给药间隔一般为2周给药一次，在给药间隔和疗效上仍有一定提升空间。

已获批产品：

　　度普利尤单抗（赛诺菲）：2017年美国FDA获批上市，用于成人中重度AD。近几年持续拓展新适应症，目前已经获批儿童/青少年中重度AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、COPD、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹、哮喘、嗜酸性粒细胞食管炎、大疱性类天疱疮等8个适应症，且仍在探索其他适应症如过敏性鼻炎等。2024年度普利尤单抗销售额约104.89亿元，同比增长21.57%。

　　司普奇拜单抗（康诺亚）：2024年9月国内获批上市，用于成人中重度AD，后陆续获批过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉2项适应症，是目前全球唯一一款获批过敏性鼻炎的IL-4Rα单抗。2024年上市首年销售额约4000万元，2025年上半年销售额约1.7亿元。长期疗效优异，第52周时，司普奇拜单抗的EASI-75达标率为92.5%， EASI-90达标率为77.1%。

　　在研管线中，恒瑞医药的SHR-1819（600mg Q4W剂量组）、麦济生物的MG-K10（300mg Q4W剂量组）疗效改善情况较优，且给药间隔较达必妥/康悦达更长（4周给药一次），有望在提升药效的同时延长给药间隔，期待后续III期数据读出。

4.2 IL-13：展现出长期疗效，后续有望成为多抗热门靶点之一

　　IL-13参与2型炎症反应核心通路。在特应性皮炎患者的皮肤病变部位，IL-13的表达占主导地位。研究结果表明，IL-4在 2 型免疫反应的中枢环节活性更强，而 IL-13 则更多地参与外周组织（即皮肤）的局部炎症反应。研究还显示，皮肤和血液中 IL-13 的表达水平与AD的严重程度相关。

　　分子设计不同、结合域不同，来金珠单抗临床改善较曲罗芦单抗更优。曲罗芦单抗（Tralokinumab）是一种全人源IGG4抗体，已获批用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。该抗体可与IL-13结合，并通过IL-4Rα/IL-13Rα1和IL-13Rα2（IL-13Rα2受体的功能目前仍不明确——由于尚未发现该受体的信号基序，其被认为可能是一种“诱饵受体”，通过调控IL-13水平发挥作用）通路抑制IL-13信号传导。来金珠单抗（Lebrikizumab）与IL-13的结合区域为“非受体结合域”，可阻断IL-4Rα/IL-13Rα1异二聚体的形成及其下游信号传导。且该区域与曲罗芦单抗的结合域不同，差异在于：曲罗芦单抗可抑制IL-13与IL-13Rα2受体的结合，而来金珠单抗对这一结合过程无影响。这种针对“非受体结合域”的高亲和力、高特异性结合，使得Lebrikizumab能高效、精准地阻断IL-13的功能，同时最大程度地减少脱靶效应或其他不可预见的相互作用。

　　APG777为IL-13单抗，2期临床显示其在维持期8周给药一次时，16w-EASI-75达67%，IGA0/1达35%，在给药间隔较长的情况下仍表现出不错的疗效（尤其时EASI-75改善情况）。相比目前IL-4Rα靶点最长给药间隔4周给药一次，在给药间隔上有明显提升。以现有数据来看，IL-13靶点更有望成为IL-4/IL-13通路中作用半衰期更长的靶点，有望成为更优的长效靶点之一，但仍需更多临床数据佐证。

　　4.3 IL-31：止痒效果较好，尼莫利珠单抗已申报瘙痒适应症NDA IL-31主要由Th2细胞产生，嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及巨噬细胞等亦可产生。IL-31的受体是一种异二聚体，由白细胞介素-31受体α链（IL-31Rα）和抑瘤素M受体β链（OSMRβ）组成，可在活化的巨噬细胞、树突状细胞（DC）等免疫细胞，以及表皮角质形成细胞和皮肤外周神经细胞上表达。特应性皮炎的发病机制还受到慢性瘙痒-搔抓循环的推动，该过程涉及感觉神经元的参与,而感觉神经元自身便携带2型细胞因子的受体。

　　在AD皮损中，IL-31的表达水平显著上调；而在皮肤感觉神经元胞体所在的背根神经节（DRGs）中，IL-31Rα呈高表达状态。IL-31可促进背根神经节和皮肤细胞释放脑源性利钠肽（BNP），进而调控与瘙痒相关的信号通路。此外，IL-31还能通过调节角质形成细胞的分化、刺激促炎细胞因子的产生，推动Th2相关炎症反应的发生。研究报道向正常小鼠注射IL-31或在IL-31转基因小鼠中，均可诱导小鼠出现搔抓行为；相反，抗IL-31小鼠抗体则能抑制患有AD样病变小鼠的搔抓行为。IL-31不仅参与瘙痒的发生，还与表皮增厚、皮肤屏障功能受损及炎性细胞因子的诱导有关。

　　瘙痒已被证明会加重特应性皮炎并对患者的生活质量产生负面影响，包括睡眠不足、抑郁、攻击性、身体毁容和自杀念头。因此快速止痒也成为AD患者较为迫切的需求。尼莫利珠单抗2期临床数据显示，在 12 周时，nemolizumab Q4W剂量组与安慰剂相比，瘙痒视觉模拟量表评分（VAS）相对于基线的最小二乘平均百分比变化显着降低，剂量依赖性降低。且在1周时瘙痒已明显得到改善。

　　4.4 OX40/OX40L：赛诺菲III期临床成功，但疗效整体表现一般

　　OX40（CD134）是一种属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的共刺激分子，表达于T细胞表面，可与树突状细胞及其他抗原呈递细胞表面表达的OX40配体（OX40L，CD252）结合。

　　OX40L/OX40信号轴可在抗原识别和T细胞活化后调控T细胞活性的强度，进而调节致病性T细胞的增殖、扩增与存活，以及细胞因子的释放。在AD中，OX40L/OX40信号轴可能调控皮肤、病变组织及周围组织中T细胞的活化程度，以及后续的细胞因子释放。

　　除了对T细胞产生直接作用外，OX40L/OX40信号轴还能增强OX40L阳性（OX40L ）细胞群的活性。例如，固有淋巴细胞（ILCs）和肥大细胞会产生包括2型分子在内的炎症细胞因子。通过OX40L向这些细胞传递的直接信号，或通过与T细胞相互作用传递的间接信号，都可能促进细胞因子的产生。与健康人相比，特应性皮炎（AD）患者皮肤中的ILC2浓度升高，且循环系统中的ILC2水平也更高。OX40L ILC2可能在特应性皮炎（AD）的病理生理过程中发挥作用：一方面通过与OX40阳性T细胞（OX40 T细胞）相互作用，调控后者的扩增与活化；另一方面，它也是2型细胞因子的重要来源。

　　在AD的皮肤病变中，肥大细胞及角质形成细胞等其他细胞可能表达OX40L。来自OX40L的直接信号可能会促进肥大细胞产生更多2型细胞因子，或增强角质形成细胞产生炎症介质的能力。

　　整体来看，amlitelimab三期临床数据表现一般，IGA0/1和EASI-75指标在24周时较安慰剂组分别提升约15%、20%，相较于已上市的JAK和IL-4R有明显差距（非头对头比较）。Rocatinlimab 2b期临床数据较好，但相较于IL-4R和JAK无显著提升。

　　4.5 TSLP：作用机制偏上游，AD疗效待验证，目前主攻COPD、哮喘等2型炎症反应

　　胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是在表皮屏障受损后，由角质形成细胞产生的。它会与一种受体结合，这种受体由白细胞介素-7受体α链（IL-7Rα）和胸腺基质淋巴细胞生成素受体（TSLPR）链组成。在特应性皮炎AD患者的皮肤上皮细胞中，TSLP的表达水平很高。它能诱导树突状细胞（DC）表达OX40L，这种配体又会与初始T细胞上的OX40L受体结合，诱导初始T细胞分化为Th2细胞，进而诱发Th2介导的免疫反应，并诱导IL-4、IL-5、IL-13的产生。此外，IL-4和IL-13还能反过来诱导TSLP的产生。表皮来源的TSLP既是AD炎症反应的启动因子，也是“特应性进程”（指特应性皮炎患者后续相继出现过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病的过程）的关键调控因子。此外，TSLP还能直接作用于一部分TRPA1阳性感觉神经元，引发强烈的瘙痒感。

　　目前临床管线中，AZ的特泽利尤单抗AD适应症II期临床宣告失败，试验组&对照组临床改善无统计学差异。博奥信的Bosakitug单抗表现优异，16周EASI-75达标率达94%，但考虑到样本量较小（n=21），且并未披露安慰剂效应值，TSLP靶点在AD的疗效仍有待观察。

　　4.6 IL-22：Th22通路因子，在研管线较少且临床改善相对有限

　　特定的Th2靶向药物仅能使至多三分之一的患者皮肤症状达到“清除”状态。因此，2型免疫阻断并不能使所有患者的特应性皮炎活动状态完全逆转，这提示在相当一部分患者中，除IL-4、IL-13和IL-31外，可能还存在其他致病因素，如以角质形成细胞为作用靶点的细胞因子IL-22等。IL-22主要由辅助性T细胞22（Th22细胞）和肥大细胞产生。IL-22受体主要表达于非造血组织细胞表面，例如角质形成细胞。近期研究表明，在特应性皮炎（AD）患者的皮损中，IL-22的表达水平显著上调。具体来说，白细胞介素-22的作用主要体现在三个方面：首先，它会上调S100A7、S100A8、S100A9这一组促炎分子的表达；其次，它通过下调与终末分化相关的基因，导致角质形成细胞分化异常并引发棘层肥厚；最后，它会促进胃泌素释放肽（GRP）的表达——胃泌素释放肽是一种具有致痒作用的神经肽，与特应性皮炎特征性的瘙痒症状密切相关。

　　目前IL-22单抗全球仅2款在研：argenx/Leo的Temtokibart和辉瑞的非扎奴单抗，其中非扎奴单抗已超10年无临床推进，Temtokibart在II期临床中表现出疗效改善，但整体改善幅度不及已上市的度普利尤单抗等，可能提示作为IL-22非主要通路靶点的改善相对有限。

　　4.7 IL-25：SM17止痒效果明显，但仍需观察更多样本量的长期数据

　　IL-25在AD中扮演着“上游警报素”和“免疫放大器”的角色。它由受损的角质形成细胞产生，通过激活ILC2s和Th2细胞，驱动2型免疫反应，导致IL-4、IL-5、IL-13等关键致炎因子释放，参与瘙痒、IgE产生、嗜酸性粒细胞募集及皮肤屏障破坏等多个环节。

　　4.8 IL-33/ST2：在研产品并未展现疗效改善，多款管线开发进度停滞

　　IL-33可与 ST2 受体结合；ST2 受体表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2 细胞及ILC2s表面。在包括角质形成细胞在内的内皮细胞和上皮细胞中，会产生具有活性的IL-33，该蛋白储存于细胞核内，当细胞受损时会被释放出来。在AD 患者的皮损中，IL-33和 ST2 的表达水平均显著升高。IL-33可推动 ILC2s的活化与增殖，而活化后的 ILC2s 会产生IL-13和胸腺活化调节趋化因子（TARC），进而促进 Th2 细胞向皮损部位迁移。此外，经IL-33刺激的嗜碱性粒细胞可通过产生IL-4，进一步激活 ILC2s。IL - 33 还会通过下调角质形成细胞中紧密连接蛋白 Claudin-1 的表达，参与表皮屏障功能的破坏。IL-33 还会降低角质形成细胞中丝聚蛋白（FLG）的表达，通过作用于神经加剧瘙痒。

　　目前在研管线中，大多为早期开展管线（基本为2020年开启的I/II期临床但至今无进一步推进），近几年在AD适应症上无明显推进。且已有临床数据中，多款IL-33/ST2药物临床疗效表现不佳，可能提示IL-33 可能不是中度至重度 AD 的关键致病驱动因素，针对该靶点的生物制剂可能无法发挥较强的作用。

五、双抗：近年来逐渐涌现，有望革新AD疗法

　　5.1 AD生物制剂控制皮损和快速止痒两个维度仍有提升空间，双抗/多抗或成新解题思路

　　对比银屑病和特应性皮炎，银屑病目前以IL-17和IL-23单抗用于银屑病治疗16周PASI-75指标已经超90%，相比之下特应性皮炎的生物制剂EASI-75达标率基本在50%~60%左右（未减安慰剂值），JAK抑制剂约70%~80%但其安全性受限，仍有明显提升空间。但尽管当前仍有多个新兴靶点在研，但整体来看，疗效较JAK和IL-4R无显著提升。考虑到AD发病机制的复杂性，越来越多企业将目光投向双抗/多抗研发，探索不同通路的靶点组合，以达到更好的疗效。

　　综合上述所有生物制剂单靶点疗效来看：IL-4Rα和IL-13疗效确切且不同分子间疗效差异不大，且IL-13已有产品拓展验证长期疗效优异；IL-31整体缓解瘙痒能力较强；TSLP靶点中部分产品也展现出极为优异的疗效，因此在双靶/多靶组合的选择上，大部分企业以IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等为候选靶点，探索双抗/多抗的快速止痒、改善皮损以及延长给药间隔的可能性。

　　当前AD研发热情不减，双抗研发立项增多，但整体偏早期。根据医药魔方数据显示，截至2025年8月底，目前共35个双抗在研，其中约60%仍处于临床前阶段。

　　5.2 全球多款双抗/多抗已进入临床，靶点多集中于IL-4、IL-13、TSLP等

　　IL-13/TSLP双抗：赛诺菲和康诺亚率先布局，目前均已进入II期临床

　　IL-13/TSLP双抗能够同时阻断IL-13和TSLP这两条在特应性皮炎病理生理中起关键作用的信号通路。IL-13是一种由活化的Th2细胞分泌的免疫调节细胞因子，TSLP是一种上皮源性细胞因子，可直接或间接引发特应性皮炎症状，如通过激活免疫细胞分泌炎症介质刺激感觉神经元间接引起瘙痒，或直接作用于感觉神经元引发瘙痒。同时抑制这两条信号通路可能产生协同作用，从而产生更强的疗效。

　　赛诺菲Lunsekimig：2024ERS上公布的体外实验结果显示，与单独靶向TSLP或IL-13相比，Lunsekimig可更有效地抑制胸腺活化调节趋化因子和嗜酸性粒细胞趋化因子的产生。此外，Lunsekimig可显著降低血浆IL-13和TSLP水平，从而下调相关基因的表达，达到更好的抑制炎症的效果。

　　康诺亚CM512：CM512同时阻断TSLP和IL-13，从早期抑制炎症级联反应的启动，有效减少Th细胞分化和IL-13等细胞因子释放，同时直接抑制由IL-13驱动的病理症状，CM512在Fc引入延长半衰期的突变，有望降低患者给药频率。全球首款IgG-like长效型TSLPxIL-13双阻断剂，同时抑制TSLP诱导的早期炎症，并阻断IL-13驱动的皮肤和呼吸道病理症状。CM512人体半衰期70天，有望实现≥3个月给药间隔，较现有疗法降低给药频次80%。

　　信达生物IBI3002 (IL-4Rα/TSLP)为全球首创的双抗分子，具有治疗包括哮喘在内的多种炎症性疾病潜力，In vitro显示比同靶点已上市的单抗更优。

强生ND026：IL-4Ra/IL-31双抗，从靶点机制来看有望实现短期瘙痒缓解+长期控制。IL-4/IL-13通路的靶向治疗AD和其他炎症性疾病已得到充分证实。与目前的AD护理标准相比，将IL-31介导的神经炎症阻断添加到IL-4/IL-13阻断抑制Th2驱动的炎症中，可以更快地起效并提高疗效，同时方便皮下给药。该管线由强生公司于2024年5月28日从Numab的股东手中收购其全资子公司Yellow Jersey Therapeutics获得，总交易金额约为12.5亿美元。

　　辉瑞的两款三抗产品：PF-07275315 靶向 IL-4×IL-13×TSLP，PF-07264660靶向 IL-4×IL-13×IL-33。二者均靶向AD的核心通路IL4/IL-13，通过阻断它们与 IL - 4Rα 的结合，抑制 Th2 型炎症信号通路和相关免疫细胞的活化，从而减轻皮肤炎症反应；TSLP和IL-33均处于上游，有望快速实现表皮瘙痒缓解并阻断信号通路的传递。

　　双抗研发热情不减，后续应关注不同双抗靶点的疗效、半衰期等，并关注潜在的BD预期。由于AD发病机制复杂，不同的靶点在疾病通路中的作用机制不同，因此可能造成不同靶点组合成双靶后疗效和药物半衰期有明显差异，由于目前尚无双抗/多抗数据读出，建议关注临床进度较块的产品数据读出情况，并关注可能的BD。

六、相关公司

6.1 康诺亚：深度布局自免的国内领先者

　　深度布局自免领域，核心产品司普奇拜单抗单抗已于2024年9月获批上市，成为国内首款、全球第二款IL-4Rα单抗，此后陆续获批过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉，目前是全球首个也是唯一一个获批过敏性鼻炎的IL-4Rα单抗。上市首年（约4个月实际销售时间）销售额4000万元，2025H1销售额约1.7亿元，商业化成绩凸显。

　　积极布局自免双抗靶点，针对AD适应症的CM512目前已经处于II期临床。CM512为全球首款IgG-like长效型TSLPxIL-13双阻断剂，同时抑制TSLP诱导的早期炎症，并阻断IL-13驱动的皮肤和呼吸道病理症状，CM512人体半衰期~70天，有望实现≥3个月给药间隔，较现有疗法降低给药频次80%。在食蟹猴的13周重复给药毒性试验中，每周注射CM512最高剂量150mg/kg，表现出良好耐受性，在食蟹猴药代动力学试验中，CM512半衰期较CM310显著延长。目前产品正处于II期临床，后续预计有望数据读出并存在潜在BD可能。

　　双抗平台相对成熟，除自免外仍有多款双抗产品在研。除CM512外，公司还拓展CM336、CM350等多款双抗，用于肿瘤研究，此前，公司自研的CLDN18.2单抗授权AZ，自免和肿瘤研发能力均得以验证。后续随着已上市产品商业化持续发力，叠加管线后备力量充足，未来发展前景巨大。

6.2 三生国健：聚焦自免赛道，多款产品国内进度领先

　　聚焦自免赛道，目前在研四款核心管线中，608（IL-17A单抗）银屑病适应症、613（IL-1β单抗）急性痛风性关节炎均已递交NDA，610（IL-5单抗）、611（IL-4Rα单抗）目前正处于III期临床阶段；四款核心管线临床进度均处国内前列，预计上市后有望凭借先发优势快速抢占市场份额。

　　早研管线加速布局，TL1A单抗、BCMA单抗目前已进入I期临床，国内进度领先，此外还有多款自免早研管线正在探索，后续有望陆续推进临床阶段。

6.3 荃信生物：广泛布局自免管线，积极寻找外部合作助力商业化发展

　　自免管线丰富，QX001S（乌司奴单抗生物类似药）已获批上市，QX005N（IL-4R）、QX004N（IL-23p19）、QX008N（TSLP）等多款产品目前正处于II/III期临床。此外，公司积极寻找外部合作助力商业化发展，产品销售有望借助外部大平台优势。多个产品与华东医药、翰森制药、健康元等商业化能力强的伙伴合作，未来产品商业化能力有望得以保障。

　　6.4 智翔金泰：GR1802近日递交NDA，有望成为国内第三款上市的IL-4Rα单抗

　　GR1802近日递交中重度AD适应症上市申请，有望成为国内第三款获批上市的IL-4Rα单抗。II期临床数据表现优异，后续有望占据先发优势快速抢占市场。

　　6.5 信达生物：IL-4Rα/TSLP双抗进度靠前，关注潜在BD进展

　　IBI3002具有高效的IL-4Rα和TSLP共同阻断功能。体外功能学实验显示比同靶点的已上市单克隆抗体更优。通过同时靶向IL-4Rα和TSLP，IBI3002具有抑制2型和非2型炎症的潜力，在抑制2型炎症方面具有潜在的协同作用，有望在治疗2型炎症性疾病中展现优效性。目前IBI3002正出于I期临床，全球进度领先，关注潜在BD进展。

6.6 诺诚健华：小分子TYK2疗效优异，有望成为小分子药物新选择

　　自免管线中，公司目前拥有ICP-332和ICP-488两款差异化的TYK2抑制剂，针对特应性皮炎、银屑病等适应症，其中ICP-332已展现同类最佳潜力，可以实现快速止痒，III期正在临床入组中；此外，白癜风适应症II/III期仍在加速推进，结节性痒疹全球I期也有望快速启动。ICP-332临床进度领先，全球合作潜力巨大。

七、风险提示

研发失败风险

　　创新药研发具备一定的研发失败风险，新兴靶点因为此前并未成药，可能存在临床疗效不及预期、安全性不及预期的情况，可能导致研发失败风险。

临床进度不及预期风险

　　创新药临床试验的完成进度取决于研究中心的筛选、伦理审查、遗传资源的审查、研究中心的启动、受试者的招募、临床方案的执行、统计分析、与监管机构沟通等各阶段相关事项的进展，任何政策的变动、临床方案的调整、临床合作机构的调整等都可能对在研产品临床试验的如期完成造成不利影响。

产品商业化不及预期风险

　　创新药物研发成功后，需要经历市场开拓及学术推广等过程才能实现最终的产品上市销售。此外，从药品获批上市到销售放量，需要经过医院招标、医保准入等一系列环节。若公司销售团队的市场推广能力不达预期，未来获准上市的药物未能在医生、患者、医院或医疗领域其他各方取得市场认可，将对实现产品商业化并获得经济效益造成不利影响。