癌症还会“绑架”机体的神经系统？！Nature｜癌细胞能够主动损害机体周围神经，引发慢性炎症，进而诱导免疫系统“叛变”

（来源：生物谷（维权））

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你是否能想象，癌症这一无情的病魔，不仅无情地侵蚀人体器官，还能狡黠地“操控”神经系统，进而使免疫治疗这一抗癌利器失去效力？这并非科幻小说中的情节，而是一项前沿科学研究揭示的惊人事实。

近日，发表于国际顶尖杂志《Nature》上，题为 “Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy” 的研究报告，由德克萨斯大学 MD 安德森癌症研究中心等全球 30 多家顶尖机构携手合作完成，为我们揭开了全新的抗癌耐药机制 ——癌细胞能够主动损害机体周围神经，引发慢性炎症，进而诱导免疫系统 “叛变”，最终致使免疫治疗宣告失败。这项意义非凡的研究，不但精准阐释了部分患者对 PD-1 抑制剂治疗无反应的深层原因，更为逆转耐药提供了一系列创新策略。

一、神经受伤，免疫治疗就“失灵”？

研究人员最初将目光聚焦于“神经周围侵犯”（PNI，Perineural Invasion）这一现象。早在多年前，临床医生便已察觉，当癌细胞包绕或侵入神经时，患者的预后往往不容乐观，尤其是在皮肤鳞癌、黑色素瘤、胃癌等多种癌症类型中，PNI 更是作为显著的 “不良预后指标” 频繁出现。然而，长久以来，神经遭受癌细胞侵犯后究竟发生了何种变化，始终是未解之谜。

通过对 56 名接受 PD-1 抑制剂治疗的皮肤癌患者展开深入分析，研究人员惊异地发现，在治疗无响应的患者群体中，高达 50% 存在 PNI 现象；而在治疗有响应的患者里，这一比例仅为 15%。这一数据清晰表明，神经被侵犯的患者，对免疫治疗产生耐药性的可能性显著增加。进一步深入探究后，研究者们发现，这些受侵犯的神经呈现出“受伤状态”，它们会大量高表达 ATF3 等损伤标志物，仿佛在绝望地发出“SOS”求救信号。由此可见，神经损伤与机体对抗 PD-1 疗法的耐受性之间，存在着直接且紧密的关联。

神经损伤或与机体对抗PD-1疗法的耐受性直接相关

二、癌细胞如何处心积虑地 “攻击” 神经？

为了精准模拟癌细胞侵犯神经的全过程，科学家们在显微镜下对癌细胞与神经的互动进行了实时细致的观察。结果令人大为震惊，癌细胞不仅会迅速贴近神经，还会如同饥饿的老鼠啃咬电线一般，直接“啃食”神经外层至关重要的髓鞘。髓鞘作为神经的 “绝缘保护皮”，一旦遭到破坏，神经信号的传递便会大幅变慢，甚至完全中断。研究人员通过严谨的电生理实验有力证实，肿瘤周围的神经确实出现了严重的 “信号故障”。

不过，受伤的神经并不会消极地 “坐以待毙”。它们会立即启动自身的自我修复程序，同时释放出 IL-6 和干扰素等炎症因子，急切地召唤免疫细胞前来救援。这本是机体正常的自我修复反应，然而在肿瘤这一特殊环境中，这一反应却被癌细胞巧妙地 “利用”，成为了癌细胞进一步作恶的 “帮凶”。

三、慢性炎症：免疫系统的“特洛伊木马”

随着肿瘤不断生长扩大，越来越多的神经遭到侵犯，炎症反应也逐渐从最初的“急性修复”模式，悄然转变为“慢性破坏”模式。在这一过程中，大量的免疫抑制细胞，如 M2 型巨噬细胞、耗竭性 T 细胞等，会被源源不断地招募到肿瘤周围。令人遗憾的是，这些免疫细胞不但不会对癌细胞发起攻击，反而会“劝退”那些本应发挥抗癌作用的免疫细胞。这一过程就如同一场精心策划的 “特洛伊木马” 行动，神经发出的求救信号，竟被癌细胞恶意篡改成了 “召集免疫抑制部队” 的指令。

研究人员借助先进的空间转录组学技术，直观清晰地展示了这种“神经 - 免疫共谋”现象。在神经受伤的区域，免疫抑制标志物显著升高，更为糟糕的是，这种抑制状态会迅速扩散至整个肿瘤微环境，使得肿瘤得以在免疫逃逸的道路上越走越远。

四、逆转耐药：从“断神经”到“阻断信号”

令人振奋的是，研究人员并未仅仅满足于机制的阐释，而是进一步勇敢地探索逆转耐药的有效方法。他们尝试了多种极具创新性的策略：

1. 手术切断神经（去神经术）：这一策略旨在从物理层面阻止癌细胞继续 “骚扰” 神经，切断癌细胞与神经之间的不良联系，从而为后续治疗创造有利条件。

2. 基因敲除 ATF3：通过精准的基因编辑技术，使神经无法发出损伤信号，从根源上阻断癌细胞利用神经损伤信号作恶的途径。

3. 阻断 IL-6 或干扰素受体：通过药物干预，切断炎症信号的传递路径，阻止免疫抑制细胞被大量招募，进而恢复肿瘤微环境中的免疫平衡。

令人惊喜的是，这些策略均取得了一致的积极结果：只要成功中断 “神经损伤 - 炎症” 这条关键通路，就能显著恢复 PD-1 抑制剂的治疗疗效。特别是在动物模型实验中，联合使用抗 PD-1 + 抗 IL-6R 抗体，能够显著抑制肿瘤的生长，为癌症治疗带来了新的希望曙光。

五、启示与展望

这项研究不仅揭示了一种全新的耐药机制，更开辟了一个新兴领域：“癌症神经免疫学”（Cancer Neuroscience）；它提醒我们，癌症不是一个孤立的“肿块”，而是一个系统性疾病，能操控人体的神经网络和免疫系统。

未来研究人员还将进一步研究检测神经损伤标志物（比如ATF3）来预测免疫治疗响应，同时开发针对神经-免疫轴的新型药物并结合神经调节与免疫治疗来实现“双通路”抗癌。这项研究告诉我们，抗癌之战远不止“细胞打细胞”那么简单，其涉及神经、免疫、炎症等多重网络，更像是一场“信息战”。

参考文献：

Baruch, E.N., Gleber-Netto, F.O., Nagarajan, P. et al. Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09370-8