新药赛道热火朝天：质谱企业如何化身“掘金合伙人”？

摘要：面对ADC这一黄金赛道，科学仪器厂商实现从“工具提供者”到“掘金合伙人”的角色转变，在研发的结构表征、工艺控制、质量检测等环节，助力创新药合规高效走向市场。

在前两篇文章中，我们分析了创新药市场格局以及国内头部药企的财报表现，可以看到，ADC（抗体偶联药物）是近年最炙手可热的创新药赛道之一。今天我们将把视角转向科学仪器领域，探讨在ADC研发与生产中，科学仪器扮演的角色，以及安捷伦、布鲁克、岛津、SCIEX、赛默飞、沃特世等厂商在这一领域的布局与战略。

 “阿喀琉斯之踵”：复杂性与异质性带来的挑战

抗体偶联药物（ADC）通过将具有生物活性的小分子载荷通过连接子与靶向抗体紧密连接，实现精准递送与强效杀伤，兼具“靶向性”和“细胞毒性”，成为肿瘤治疗的前沿方向。有数据显示截至目前，全球已有15种ADC药物上市，国内已获批的ADCs药物有7种，1个本土创新ADCs药物。荣昌生物的爱地希成为中国首个原创ADCs产品获得批准上市，更是实现了“出海”的里程碑式突破。

然而，这枚“生物导弹”的研发与生产，远非简单的“1+1+1”（抗体+连接子+载荷）组合。其研发与生产难度远超传统抗体药物，复杂性主要体现在：

· 结构复杂性与异质性：ADC是高度复杂的混合物，异质性来源包括抗体本身的翻译后修饰（糖基化、氧化、脱酰胺等）、偶联过程产生的不同DAR值和位点不一，以及给药后，ADC在体内会形成复杂的分布形态：包括ADC、ADC生物转化产物、游离载荷、载荷-部分连接子及其相关代谢产物等。这些因素直接影响药效、安全性和稳定性。

· 关键质量属性的精准控制：在ADC研发与生产过程中，关键质量属性的严格把控至关重要。首先，药物-抗体比值（DAR值）是衡量ADC载药量的核心指标，过高会显著增加毒性风险，而过低则可能导致药效不足。其次，抗体的电荷异质性会影响其在体内的组织穿透能力、分布特性及药代动力学行为。再次，聚集体和片段的存在同样不可忽视：聚集体可能诱发免疫原性反应，而片段则意味着药物失活。最后，未偶联的游离毒素以及工艺相关杂质（如DMSO、DMF等有机溶剂）也是影响药品安全性的重要因素，需要在生产过程中严格监控与控制。

因此，ADC研发对分析技术提出了极高要求：从杂质去除到结构表征，从PK分析到组织分布追踪，研发人员迫切需要更灵敏、更精准、更高通量的分析工具，从源头到终点，全方位“透视”ADC药物的全生命周期。

高端分析仪器如何贯穿ADC研发全链条？

为应对ADC的分析挑战，科学仪器厂商们正构建起贯穿“结构表征-工艺开发-质量控制-生物分析”全链条的解决方案。

1、纯化与工艺杂质控制：色谱技术的“精雕细琢”

ADC的纯化是确保其安全性和有效性的关键环节。色谱技术在此扮演着“净化器”和“质检员”的双重角色。

去除工艺与产品相关杂质：ADC生产中，需要高效去除未偶联的毒素、聚集体、抗体片段等。纳微科技作为国产色谱填料的领军者，提供了全面的层析介质产品线，可针对裸抗、小分子毒素及终产物ADC，提供定制化的纯化解决方案，实现对聚集体、片段、游离毒素的精准去除和DAR值的有效控制。

减少非特异性吸附，提升分析准确性：ADC分子易与色谱柱固定相发生非特异性吸附，导致峰形拖尾、回收率降低、结果失真。沃特世的MaxPeak Premier系列色谱柱，通过其创新的表面技术，能有效抑制这种吸附效应，在聚集体分析、DAR值鉴定和电荷异质体分析中，显著提高了分析的准确性和可靠性。

多维色谱应对复杂分析：针对特定分析难题，如疏水作用色谱（HIC）分离DAR值后无法直接联用质谱的问题，安捷伦的2D LC-MS技术平台提供了完美答案。该技术在一维HIC分离后，通过二维在线除盐，直接将样品导入质谱进行定性分析，实现了分离与表征的一体化，满足了研发和QC实验室对合规性和效率的双重需求。

2、结构表征与DAR值分析：质谱技术的“主战场”

质谱技术，特别是高分辨质谱，已成为ADC表征的“金标准”，是解析复杂结构的利器。

分子量与DAR值测定：通过液相色谱-高分辨质谱联用（LC-HRMS），可在不酶解的情况下直接分析完整ADC或其亚基（还原后的轻链、重链），精确测定其分子量，并据此计算出平均DAR值及DAR值分布。安捷伦的QTOF平台（Native SEC-MS和RP-MS）和岛津的LCMS-9030/9050，凭借其卓越的质量准确度和稳定性，能够快速、准确地完成这一核心任务。

偶联位点与翻译后修饰（PTM）分析：为确定载荷具体连接在抗体的哪个氨基酸位点上，研究人员采用肽图分析。将ADC酶解成肽段后，利用LC-MS/MS进行分离和鉴定，可精准定位偶联位点，并同步分析糖基化等PTM。

电荷异质性分析：传统方法如离子交换色谱或毛细管等电聚焦，虽能分离电荷变异体，但后续鉴定流程繁琐、耗时。SCIEX推出的Intabio ZT毛细管电泳质谱联用系统，创新性的采用了微流控芯片作为分离通道，实现了在线直接联用的icIEF-MS分析，并且与高分辨质谱ZenoTOF® 7600系统联用成功的弥补了现有电荷变异体鉴定分析方法的不足，极大地提升了研发效率，加速了药物申报进程。

3、生物分析与药代动力学研究：多技术平台的“协同作战”

ADC在体内的药代动力学研究极其复杂，需要同时检测总抗体、结合抗体、游离载荷等多个分析物。这要求CRO和药企实验室具备多元化的技术平台。

大分子与小分子的协同分析：赛默飞PPD实验室展示了多平台协同的强大能力。其采用LC-MS/MS平台对游离小分子载荷进行高灵敏度定量；同时利用ELISA、ECL、Ella、SIMOA等配体结合分析技术，对总抗体、结合抗体进行检测。这种混合LBA/LC-MS/MS生物分析策略，已成为ADC临床前和临床PK研究的金标准。

高通量功能筛选：在抗体筛选早期，如何高效评估其内化效率是关键。布鲁克的Beacon®单细胞功能表征平台提供了一种颠覆性的解决方案。利用光电定位技术，可在一天内对数万个单细胞进行分泌、结合及内化功能的高通量筛选，将功能性分析前移，避免了传统流式细胞术通量低、成本高的瓶颈，大大加速了先导抗体的发现。

从“工具提供者”到“掘金合伙人”的角色转变 

面对ADC这一黄金赛道，科学仪器厂商的角色正在发生深刻变化。它们不再仅仅是硬件的提供者，而是凭借深厚的应用知识和强大的技术整合能力，进化为药企的“研发合伙人”，实现从单一产品到整体解决方案的全面布局，如沃特世不仅提供色谱柱和质谱仪，还整合了SEC-MALS（体积排阻色谱-多角度光散射）、FFF-MALS（场流分离-多角度光散射）等先进技术，为抗体及ADC的表征提供了一站式分析策略。岛津也构建了覆盖色谱、质谱等“多机型矩阵”，应对ADC从研发到临床的全周期分析需求。随着2025版《中国药典》新增《人用抗体偶联药物制品总论》，科学仪器厂商纷纷推出针对性解决方案，以帮助药企满足日益严格的法规要求和数据合规标准。以纳微科技为代表的国产厂商，凭借高性能单分散微球材料打破国外垄断，保障本土供应链安全，并在差异化竞争中逐渐走向“并跑”甚至“领跑”。

从高分辨质谱精准解析DAR值，到特种色谱填料确保纯度；从单细胞平台的高通量筛选，到符合法规的整体解决方案，科学仪器厂商正以技术创新为驱动，深度赋能ADC研发与生产。可以说，科学仪器已成为ADC药物研发背后的“基础设施”，助力创新药快速、安全、合规地走向临床与市场。