39.23亿！“冷门”srRNA交易达成

（来源：动脉新医药）

8月28日，诺和诺德与Replicate Bioscience达成多年研究合作协议。基于Replicate的新型srRNA平台，双方将在心血管代谢疾病的某些靶点上进行合作，共同开发新的治疗候选药物，用于治疗肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。

根据协议条款，诺和诺德将获得明确的全球独家许可，使用Replicate的srRNA平台开发和商业化领先项目。Replicate将获得研究资助，并有资格从诺和诺德获得高达5.5亿美元（约合39.23亿元人民币）的资助，包括预付现金付款和潜在的里程碑付款，并有资格获得未来产品销售的分层版税。

Replicate是一家临床阶段的公司，开创了下一代自复制RNA（srRNA）技术在传染病、免疫学和其他治疗领域的应用。此前，其狂犬病srRNA疫苗RBI-4000数据显示，在小鼠中以比mRNA疫苗低得多的剂量即可产生保护性免疫；人体试验中，在低至0.1微克的剂量下仍能产生强劲的免疫反应，且安全性良好。

低剂量、长效作用、拓宽治疗窗，将是srRNA破局关键。

01.

Replicate：优化srRNA疫苗人体数据良好，向治疗端产品发展

在大多数生物系统中，外源性mRNA的半衰期有限，尤其是在快速分裂的细胞中。相比之下，病毒RNA可以通过在宿主内主动复制来延长其寿命。因此，它们可以作为设计合成srRNA的框架，以自身的RNA序列为模板进行自我复制。

因此，在制药应用中，srRNA的优势在于用很低的剂量达到与传统mRNA相同的蛋白表达水平，提高生物活性、延长体内表达时间，诱导更强大和持久的细胞免疫激活反应，并提高耐受性。

这些应用上的特点使其在肿瘤免疫治疗、清除慢性潜伏病毒等方面具有先天优势，能够解决现RNA抗体滴度下降快、免疫保护持续时间不够长等缺点。但由于技术壁垒相对较高、工艺开发难度大，研发与制药实践尚属“小众”。

作为Apple Tree Partners孵化的投资组合公司，Replicate凭借srRNA专家团队、可定制的合成srRNA载体库和端到端开发能力，将RNA治疗的范围逐步扩大到传染病、免疫肿瘤学、自身免疫性疾病等领域。

具体来看，Replicate的现货型srRNA包含两个组件：驱动受控和自限性扩增的病毒衍生遗传密码，以及编码治疗蛋白的RNA。该公司的病毒载体库经过仔细挑选，用于驱动稳健且持续的蛋白质表达，其性能比线性mRNA提高了几个数量级，在体内具有更大的耐用性和可调性。

2022年7月，Replicate Bioscience和Precision NanoSystems（PNI）宣布签订许可协议，在该许可协议中，PNI将提供脂质纳米颗粒解决方案，用于放大和生产多达15种Replicate srRNA疗法。

此外，Replicate搭建起专有的端到端集成药物开发平台，不仅可优化基因插入到自我复制载体，还能够依据适应症等特征从文库中匹配合适的下一代srRNA载体。Replicate称，这一专有技术将带来线性mRNA1000倍的表达增益、标准srRNA100倍的表达增益。

自有管线来看，Replicate聚焦于传染病（疫苗）、免疫肿瘤学、自身免疫性疾病三大板块。治疗端，精准免疫肿瘤学（PIO）是Replicate针对可预测的耐药性突变的新方法，当癌细胞进化以逃避治疗时，会出现可预测耐药性突变。

临床进展最快的RBI-1000针对雌激素受体阳性（ER+）一线转移性乳腺癌癌症的获得性耐药性突变（ARM）。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会Replicate分享中，在表达靶向获得性耐药突变的小鼠模型中，RBI-1000成功地引发CD4+和CD8+T细胞，导致显著的肿瘤生长抑制，并比其他肿瘤模型中的线状mRNA方法低100倍的剂量下提高生存率。

此外，公开信息中，Replicate还曾披露过RBI-3000（靶向对当前酪氨酸激酶抑制剂标准治疗的获得性耐药性转移性EGFRm+非小细胞肺癌）与RBI-2000。

RBI-2000是首个在单个载体骨架上编码多种生物治疗性蛋白质的srRNA，在较低剂量下比线状mRNA方法具有更好的生物活性和持久的肿瘤免疫应答。用一种新型的srRNA载体，RBI-2000在一条RNA链上编码两种不同的蛋白质：一种是促进新免疫细胞生成的多聚体蛋白质，另一种是防止无菌炎症、异常血管生成和肿瘤侵袭的单体蛋白质。临床前研究表明，在治疗后70天，对具有完全反应的小鼠重新用肿瘤细胞攻击，发现成功拒绝了攻击，表明此时免疫记忆还很强。

不过，尽管治疗端布局深厚，但srRNA的新锐和前沿性，还是让Replicate选择首先在预防性疫苗上进入人体实验。首款进入人体实验的，是用于预防狂犬病的srRNA疫苗RBI-4000，通过刺激对狂犬病的病毒中和免疫反应。

2025年2月公开的首次I期临床数据中，srRNA显示了出色疗效——各剂量组均未出现严重不良事件，在10微克剂量下未出现剂量限制毒性，耐受性良好。免疫原性方面，按初免－加强免疫程序，0.1微克、1微克或10微克剂量给药时，大多数参与者产生了新的保护性免疫。即便单次给药，1微克和10微克剂量也能让多数参与者免疫水平超过WHO保护基准。

值得关注的是，这一人体试验表明，优化的srRNA疫苗在生物活性和安全性方面均优于第一代srRNA疫苗，未来在多基因或多价疫苗、癌症疫苗和蛋白质替代疗法等领域也具有潜在的应用价值。这意味着，srRNA产品距离治疗端更近了一步。

当疫苗实现初步概念验证后，研发治疗性产品是众多小核酸及mRNA企业的关键转型。或许正是诺和诺德决心开始研发资助的关键。

02.

诺和诺德：寻找全新机制的“救命稻草”

短短3年内，诺和诺德完成了减肥药市场的“造神”，从短缺、涨价、产能扩建，到tirzepatide围堵、适应症拓展、仿制药追逐，不可避免地迎来走下神坛的鼓吹。

年内，诺和诺德两度下调2025年全年业绩预期，股价一夜之间暴跌超20%。押注下一代减肥药，或是说，深化心血管代谢领域布局，是其“引进活水”的长线自救。

今年1月，诺和诺德以1.9亿美元首付款加46亿美元里程碑付款，与Valo Health的多年合作扩展至多达20个针对肥胖症、2型糖尿病及其他疾病的药物项目。

3月，诺和诺德斥资20亿美元与联邦制药合作开发GLP-1/GIP/GCG三靶点受体激动剂，获得除中国内地（大陆）、香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家授权许可，潜在总金额最高可达20亿美元。

6月，诺和诺德再度掏腰包，斥资8.12亿美元与Deep Apple Therapeutics合作，借力其专有技术开发非肠促胰素类口服减肥疗法。

继续往前追溯，诺和诺德在心血管代谢领域的出手，早在2023年就已到达高峰——

8月，10.75亿美元收购加拿大公司Inversago pharma，获得阻断外周组织中受体蛋白CB1r的INV-202；4.71亿美元收购丹麦公司Embark Biotech，获得靶向速激神经肽受体2（NK2R）的多肽和小分子管线，以及能量代谢药物。

当司美格鲁肽在心血管领域开始展现潜力时，迅速并购铺开管线，形成协同效应——与德国公司Evotec合作推出加速器平台LAB eN²，瞄准心脏代谢疾病领域；27亿美元合作AI药物开发公司Valo Health，引进了3个心脏代谢疾病临床前项目；合作Broad Institute利用大规模细胞筛选发现2型糖尿病和心脏代谢新靶点。

全新机制、新兴靶点、长效性，走在创新最前沿的Biotech成为诺和诺德的合作焦点。对于MNC而言，BD合作不全是“豪赌”，可能也只是一笔“天使投资”。

既有安全优异人体数据，又有独特“低剂量”“长效性”优势的srRNA企业，Replicate是个符合条件的优秀标的。