国金医药甘坛焕丨创新药前瞻深度：从IL-2双抗，看TAA、细胞及趋化因子的PD-1升级新方向

（来源：国金证券研究所）

　　作者：甘坛焕、赵海春

摘要

背景

创新药BD（授权合作交易）及其首付额爆发，下一个十亿美元首付花落谁家成市场新焦点。（1）我们早在2024年3月，就在梳理了全球20多万项临床试验、3000多家医药医疗上市公司、近15年全球重磅药大单品及其适应症与靶点演进的基础上，发表了深度报告《2024年，创新药产业链10大展望》并预判了2024年至今的中国创新药崛起和BD交易大爆发。（2）最近，在三生制药创出中国创新药BD交易首付款12.5亿美元历史新高之际，我们从全球免疫与化疗等治疗手段的进化及新分子构建的创新格局中，尝试抽丝剥茧，寻找下一热点，以期给投资者与行业企业前瞻布局的参考。

基本逻辑

　　大势：创新升级，全球肿瘤免疫进入PD-1(细胞程序性死亡因子1)叠加TAA(肿瘤相关抗原)与细胞因子的新纪元。（1）MNC（跨国药企），一边面临自有重磅单品逼近专利悬崖，另一边是包括中国在内的全球新兴创新药资产快速涌现，授权引进，以补充管线短板，此趋势将持续。（2）全球创新药BD首付进入十亿美元量级时代，中国总首付占比4成。（3）下一个如三生制药这样的重磅BD会花落谁家？我们认为，会在肿瘤、慢病、CNS（中枢神经系统）这三大板块。在肿瘤免疫疗法的创新大分子领域，PD-1加TAA，将演进到PD-1加TAA与因子类的新纪元。

　　落点：从PD-1到PD-1/VEGF（血管内皮生长因子）或IL-2（白介素2）双抗，再到PD-1/VEGF/IL-2三抗, 增效减毒是根本。（1）单抗到双抗，康方生物PD-1/VEGF，头对头胜出近300亿美元年销售额的PD-1单抗药王。（2）从肿瘤抗原TAA到IL-2因子类加持PD-1升级的新分子，信达生物PD-1/IL-2在ASCO首次发布数据，在免疫耐受肺癌与黑色素瘤以及冷肿瘤肠癌3项适应症中皆取得靓丽早期数据。（3）目前，各大药企对免疫大分子的探索，已经从单抗单药到联用、再到双抗多抗等多靶点分子不断推进。在新分子构建上，也从ICI（免疫监测点抑制剂）与TAA（肿瘤相关抗原）或CD3等T细胞受体或共刺激结构的组合，又演进到ICI（免疫监测点抑制剂）与IL-2等细胞因子类或再叠加TAA的组合。而各类组合叠加的目的，都是使得免疫疗法新分子可以更好地增效减毒。

　　预判：后PD-1时代，细胞因子类IO（肿瘤免疫）升级刚开序幕；IL-2的探索，只是开始。（1）数十家药企布局PD-1加IL-2等细胞因子以及前药、遮蔽肽及空间位置遮蔽效应等结构创新的策略。根据insight数据库，截至2025年8月11日，仅PD-1这一个ICI（免疫监测点抑制剂）与细胞因子类组合构建的新分子/细胞进入临床阶段的国内外企业就有信达生物、恒瑞医药、君实生物、石药集团、神州细胞等23家。（2）趋化因子受体，或成下一热点；中国生物制药旗下礼新医药，靶向高表达于TME（肿瘤微环境）内Treg的CCR8（C-C趋化因子受体），创新单抗蓄势待发。除了PD-1等免疫检测点抑制剂与抗TAA的组合，我们预判，PD-1等与白介素、TGFβ（转化生长因子β）等细胞因子的组合发力，以及对TME相关因子的开发或成为肿瘤免疫治疗领域下一个重要赛道。

　　综上所述，我们得出2个结论：（1）中国创新药正在崛起，处于创新成果兑现初期；后续独立开发成功与发生BD授权交易出大单品的机会依然较大。（2）肿瘤领域，继续关注2大方向：①看ADC(抗体偶联药物)的多维度迭代，靶点、抗体结构与毒素组合的创新：②看免疫疗法的分子构件的组合变换与空间结构的创新，将会有ICI、TAA、细胞因子以及TME相关趋化因子的崭新组合实现突破。我们关注下一重磅单品可能诞生的TCE（T细胞衔接器）、其他双抗/多抗、创新ADC等细分赛道及其临床领先企业。

风险提示

　　国际化相关的汇兑风险、国内外政策波动风险、投融资周期波动风险以及并购整合不达预期等风险。

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目录

　　一、大势：创新升级，全球肿瘤免疫进入PD-1叠加TAA与细胞因子的新纪元

1.1背景：MNC，左手重磅逼近专利悬崖，右手创新火速买齐管线

　　1.2 BD大浪，中国崛起：全球创新药BD首付进入十亿美元量级时代，中国总首付占比4成

　　1.3 下一个“三生”在哪里？肿瘤、慢病、CNS ：肿瘤免疫，步入PD-1加TAA与因子类新纪元

　　二、落点：从PD-1到PD-1/VEGF或IL-2双抗，再到PD-1/VEGF/IL-2三抗, 增效减毒是根本

　　2.1 PD-1到PD-1/VEGF，头对头300亿美元重磅K药，康方生物先下一城

　　2.2 从肿瘤抗原TAA到IL-2因子类加持PD-1升级分子，信达生物首闯新天地

　　（1） IL-2是什么？T细胞扩增的首要双刃剑， αβγ三受体功效各不同

　　（2） IL-2α-bias策略为什么？增效减毒，肿瘤微环境中更多激活TST

　　（3）PD-1/IL-2融合蛋白做了什么？免疫耐药及冷肿瘤大癌种，信达生物牛刀小试

　　2.3 在巨人的肩膀上装翅膀，PD-1/VEGF/IL-2或TGFβ等三抗，八仙过海各抢布局

　　三、预判：后PD-1时代，细胞因子类IO升级刚开序幕，IL-2只是开始

　　3.1 细胞因子兴起，数十家药企布局PD-1 加IL-2、TGFβ等细胞因子及结构创新的策略

　　3.2 趋化因子受体，或成下一热点；礼新医药，靶向高表达于TME内Treg的CCR8，创新单抗蓄势待发

四、投资策略

　　4.1 肿瘤赛道2个方向：1、看ADC靶点与毒素创新，2、看免疫抗体TAA与细胞因子构建组合

4.2 赛道公司选龙头，看分子机制潜力与临床领先

五、风险提示

正文

　　一、大势：创新升级，全球肿瘤免疫进入PD-1叠加TAA与细胞因子的新纪元

1.1背景：MNC，左手重磅逼近专利悬崖，右手创新火速买齐管线

　　早在2024年初，我们的前瞻深度报告中就预判指出，全球跨国药企（MNC）在其支柱收入来源的重磅药纷纷面临即将到来的专利悬崖之际，并购创新资产相关公司或授权引进创新管线，是最快速有效支撑公司未来成长空间的选择。我们看到，全球创新资产的BD（授权交易的商务合作）交易在近年来如火如荼。中国的医药板块上市公司也从2025年初至今，走出强劲上涨态势，缘于创新药企开始兑现创新药收入和大量重磅BD授权接踵而至。

　　仅从大分子生物药来看，根据IQVIA官网2025年2月3日发布，未来十年（2025-2034 年），预计将有 118 种生物制剂失去专利保护。这些生物制剂的独占权 (LoE) 机会损失总额将达到 2340 亿美元。未来十年，生物制剂的平均年销售额为 230 亿美元，平均每年将有 12 种生物制剂失去专利保护，而过去十年的年销售额为 90 亿美元，只有 5 种生物制剂专利到期，这突显了生物制剂专利到期速度的加快。

　　如果将小分子原研药物专利到期相关的销售体量考虑进来，根据药时代 2025年2月17日发布的数据，未来几年将有200中药物专利到期，至少69种年销售额超过10亿美元的重磅药，累计销售额风险超3000亿美元。

　　因此，纵观过去的40年，仅在近7年出现了创新药BD授权交易的全球年首付款总额超过百亿美元量级的爆发增长态势。

　　1.2 BD大浪，中国崛起：全球创新药BD首付进入十亿美元量级时代，中国总首付占比4成

　　目前，全球药价承压；一方面来自各国政府缩减医保支出压力，另一方面来自34个原研品牌药在专利到期后将面临诸多仿制药低价竞争的压力。面对前述困境，要继续保持高成长的方法，唯有创新；而创新管线，一方面将来自药企持续的研发投入，另一方面则会来自更多更快的并购与BD交易,或让高成长的子板块分拆出去以获得更好估值与融资助力。2021年，中国创新药企对外授权卖出项目总额超越授权引进总额，标志着我国创新药实力崛起的新时代开始。

　　下图，是全球药企从2000年以来的25年间，首付金额最大的20笔创新药资产交易。我们发现，此类交易首付款金额进入Top 20的门槛，已经惊人地提升到了10亿美元。三生制药和三生国健就其SSGJ-707双抗在2025年6月与辉瑞发生的BD交易，以12.5亿美元首付金额，跃升其中；7月，辉瑞又从前者引进该产品中国独家权益，再将支付1.5亿美元首付款及后续款项，同时将认购三生制药价值1亿美元的普通股股份。中国创新药资产的价值与实力，再获验证。

　　不仅上述三生制药和三生国健的个例，过去3年间，中国创新药企BD授权交易首付款总额已经占据全球总交易首发款的40%，我国创新药行业的整体实力得到确认。

　　1.3 下一个“三生”在哪里？肿瘤、慢病、CNS ：肿瘤免疫，步入PD-1加TAA与因子类新纪元

　　创新药BD成为市场焦点，如何据此寻找优质投资标的，成为市场关注最热点。（1）催化不断发生。2025年7月28日，恒瑞医药官宣布，公司与葛兰素史克公司（GSK）达成合作协议，双方将共同开发至多12款创新药物。此次合作将为恒瑞医药全球化进程注入强劲动能，同时为GSK创造2031年后重大增长机遇。这些项目经严格筛选，旨在扩充GSK在呼吸、自免和炎症、肿瘤等治疗领域已建立的研发管线，且所有项目经评估均具有成为"同类最优"或"同类第一"的潜力。根据协议条款，GSK将向恒瑞医药支付总计5亿美元的首付款。（2）根据医药魔方统计，这是2025年中国创新药企已经达成第100笔对外授权交易。随着中国创新药资产对外授权BD交易的爆发增长，下一个如三生制药这样首付额高达12.5亿美元的重磅BD会花落谁家，成为市场关注焦点。（3）我们认为，中国药企对外授权的下一个重磅交易大概率会发生在肿瘤、慢病及CNS（中枢神经系统）领域，会落在处于全球热点细分赛道且临床进展全球领先的中国创新资产。

　　肿瘤创新持续，慢病销售爆发，CNS下一个即将爆发的蓝海。根据insight数据库显示，2024年全球重磅药年销售额前十大品种皆超百亿美元量级（如下图所示）。

　　慢病领域，增长最快的是礼来的替尔泊肽，2024年销售翻两倍暴增至近165亿美元。除了这款降糖减重的代谢领域重磅双靶点创新药之外，同样疗效的单靶点司美格鲁肽也继续获得40%的高增速；心脑血管代谢领域的阿哌沙班，还依然以133亿美元盘踞全球第六的年销售额。2024年全球销售前十大重磅药中，慢病领域占据59%的销售额。

　　肿瘤领域，默克的帕博利珠单抗（K药）在其专利到期之前，依然保持着高双位数近18%的年度同比增长；强生的达雷妥尤单抗则是实现了20%的强劲增长。从下图过去10年中国创新药企对外授权交易的适应症分布来看，肿瘤领域也是持续热点。

　　肿瘤领域的创新，已经从PD-1（程序性细胞死亡因子受体1）单抗与其他化疗或免疫药物的联用组合，进入到直接构建PD-1与TAA（肿瘤相关抗原）或PD-1与细胞因子组合出双抗、多抗等新分子的历史新纪元。

　　CNS领域，因其药物机制不明确、血脑屏障难穿透等重重困难，导致该领域创新门槛高、全球销售爆款尚未诞生。但从全球创新药领域授权交易可以看到，跨国巨头们对该领域重金BD交易频发。该领域覆盖人口众多而未被满足治疗需求大，或将是下一个数百亿美元重磅药诞生的重要领域。根据医药魔方整理，近4年，就有从数十亿到146亿美元巨额的4项CNS领域创新重大资产并购发生。

　　2021年3月，大冢制药与Sumitomo达成协议，合作开发多个CNS产品，涉及精分和双相适应症，涉及总金额近10亿美金。

　　2024年3月，BMS花费140亿美元完成对Karuna Therapeutics的收购，重点开发抗精分新药KarXT。

　　2024年8月，艾伯维宣布以87亿美金的对价完成对Cerevel的收购，囊括emraclidine及多个在临床开发中的资产。

　　2025年年初，强生斥资146亿美元完成对Intra-cellular的收购，将抗精分新药Caplyta收入麾下。

　　二、落点：从PD-1到PD-1/VEGF或IL-2双抗，再到PD-1/VEGF/IL-2三抗, 增效减毒是根本

　　2.1 PD-1到PD-1/VEGF，头对头300亿美元重磅K药，康方生物先下一城

　　综上所述，随着全球BD授权合作提速创新研发竞赛，在现有药王（前述默克的PD-1单抗帕博利珠单抗，因其商品名Keytruda而俗称K药，2024年销售额近300亿美元，位居全球年销售第一的位置）PD-1单抗的基础上，结合已知肿瘤相关靶点抗体或细胞因子来构建TCE（T细胞衔接器）、其他双抗或多抗等新分子，成为近年来下一代免疫新药王争夺重地。正如第一三共在ADC（抗体偶联药物）赛道掀开历史新篇章，康方生物，则是在双抗赛道上验证其迭代单抗K药获得更好疗效的、全球首个获批上市PD-1/VEGF（血管内皮生长因子）双抗的龙头药企。

　　康方生物的依沃西，是全球首个在与K药头对头的临床试验中显示出患者获得更好疗效且首个获批上市的PD-1/VEGF双抗；此后，中国已有众多药企公开其在PD-1/VEGF双抗的布局及临床进展，亦有诸多相关BD交易发生。

　　2025年初，康方生物在国际期刊iScience上发布了该双抗优于PD-1单抗的作用机制。依沃西的PD-1和VEGF特异性四价结构，使其能够同时提高对PD-1和VEGF的亲和力，并增强了其功能效价和效力。①与PD-1单抗、VEGF单抗以及此二者单药共同给药相比，依沃西都因其双靶而更容易与PD-1（亲和力增强18倍）和VEGF（亲和力增强4倍）结合。②在 VEGF 存在下 ，依沃西可快速内化，而无论有无 VEGF 存在，派安普利（PD-1单抗）均表现出中度内化。VEGF在肿瘤微环境（TME）中富集，因此依沃西相较PD-1单药或单药与VEGF单抗联用，都有更好疗效。

　　2.2 从肿瘤抗原TAA到IL-2因子类加持PD-1升级分子，信达生物首闯新天地

　　（1） IL-2是什么？T细胞扩增的首要双刃剑， αβγ三受体功效各不同

　　如果说，康方生物的依沃西，通过构建PD-1与TAA（肿瘤相关抗原）的创新双抗分子，在全球范围，首先跃上了IO 2.0（Immune Oncology肿瘤免疫疗法）的新台阶；那么，信达生物的IBI363（公司项目编号），则通过构建PD-1与免疫增强细胞因子IL-2（白介素2）的创新双特异性融合蛋白分子，从肿瘤微环境与免疫增强的路径，探索了PD-1 plus时代的另一个新世界。

　　IL-2是什么？（1）作用：能激活免疫效应T细胞，还能刺激调节性T细胞。（2）分子本质及其来源：这是一种分子量为 15 kDa 的细胞因子，主要由CD4+ （细胞分化簇4阳性）T细胞、NK（自然杀伤）细胞和激活的DC（树突状）细胞产生。对免疫系统具有多效性作用。（3）成药历史：高剂量IL-2，是人类首个获批用于治疗癌症的免疫疗法。1976年，IL-2被发现为“T细胞生长因子”。因此，IL-2成为肿瘤免疫疗法早期的候选药物，并于1992和1998年分别被FDA批准用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤。

　　低剂量 IL-2 ，优先与三聚体 IL-2 受体 (IL-2R) 结合，该受体由 IL-2Rα (CD25)、IL-2Rβ (CD122) 和共同γ链 (CD132) 组成，主要表达于免疫抑制性调节性 T (Treg) 细胞。三聚体 IL-2R 也被称为高亲和力 IL-2R，因为它们对 IL-2 的亲和力比二聚体 IL-2R 高约 10 到 100 倍。

　　高剂量IL-2，在与上述细胞上有限量的三聚体 IL-2R 达到饱和后，也会非常有效地与由 CD122 和 CD132 组成的二聚体 IL-2R 结合并刺激它们，这些二聚体 IL-2R 主要存在于静息抗原经验（记忆）效应 T 细胞 (Teff) 和自然杀伤 (NK) 细胞中（如下图所示）。因此， IL- 2对 Teff 和 NK 细胞的刺激作用促使人们尝试使用高剂量 IL-2 治疗癌症，重组人 IL-2（阿地白介素）分别于 1992 年和 1998 年成为美国食品和药物管理局批准的第一个用于治疗转移性肾细胞癌 (RCC) 和转移性黑色素瘤的免疫疗法。

　　但是，高剂量 IL-2 对 Treg 细胞的刺激作用也会抑制针对自身抗原（包括某些肿瘤抗原）的免疫反应，而且由于血管渗漏综合征，高剂量 IL-2 会产生相当大的不良副作用，这些都限制了其在癌症治疗中的疗效。

　　IL-2 在体内的半衰期很短，仅为几分钟，需要频繁使用。只有 9.3% 的 RCC肾细胞癌患者和4.0 % 的转移性黑色素瘤患者在接受高剂量 IL-2 单药治疗后达到完全缓解 (CR)。

　　高剂量 IL-2 治疗的这些缺点，促使人们开发改进的基于 IL-2 的生物制剂，以对效应免疫细胞亚群具有更高的选择性、降低毒性并延长半衰期。

　　由于免疫检查点抑制剂，包括针对PD-1和CTLA-4(细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 ) 等，在非免疫原性和免疫细胞浸润较弱的肿瘤中疗效有限；而 IL-2 可能使这些肿瘤具有免疫原性，由于树突状细胞的间接刺激和浸润而易于接受检查点抑制剂治疗。因此，这两者联合的策略变得有价值。

　　从上图可以看到IL-2的生物学特性。（1）低剂量 IL-2 和 CD25 偏向的改良 IL-2 制剂优先刺激由 CD25、CD122 和 CD132 组成的三聚体 IL-2 受体，从而扩增调节性 T (Treg) 细胞。Treg 细胞扩增可恢复自身免疫性疾病患者的免疫平衡，包括系统性红斑狼疮和炎症性肠病（左图）。（2）高剂量 IL-2 或 CD122 偏向的 IL-2 制剂优先刺激由 CD122 和 CD132 组成的二聚体 IL-2 受体，该受体在效应型淋巴细胞（例如静息抗原体验（记忆）T 细胞和自然杀伤细胞）上表达。刺激这些效应免疫细胞可增强癌症患者的抗肿瘤反应（右图）。（3）另一种方法是利用靶向 IL-2 制剂（右图）将 IL-2 输送到肿瘤微环境或抗肿瘤效应免疫细胞。

　　（2） IL-2α-bias策略为什么？增效减毒，肿瘤微环境中更多激活TST

　　由此可见，IL-2R（白介素2受体）的3个亚基α、β和γ所构成的3聚体与2聚体在不同微环境中，扩增调节性Treg和效应Teff中的效用不同。根据权威期刊nature cancer的研究数据显示，保留 IL-2Rα (CD25) 活性的野生型 (IL-2wt ) 和 IL-2Rβγ 减弱 (IL-2α-bias) 激动剂，均可有效扩增肿瘤特异性 CD8 + T 细胞 (TST)，并且比“非 α”对应物 (IL-2na) 表现出更好的抗肿瘤功效和安全性。从作用机制来看，TST 共表达升高的 CD25 和 PD-1，并且更容易受到 IL-2Rα 强化的激动剂的刺激。此外，抗PD-1的抗肿瘤疗效依赖于通过自分泌IL-2–CD25信号传导激活PD-1+ CD25 + TST。

　　增效减毒：肿瘤微环境（TME）中，更高效激活效应T细胞。IL-2Rα偏向性激动剂可以提高肿瘤中CD8+Teff细胞相对于Treg细胞的比例（即，提高效应T细胞占比），从而实现更好的抗肿瘤功效。

　　增效：从小鼠实验数据可以看到， IL-2a-bias（红色线）相比IL-2na 有更好的缩瘤效果（下图左侧为肿瘤体积数据）。原因是，IL-2a-bias（红色柱）能刺激更多效应T细胞的扩增，而非抗肿瘤抑制性的调节性T细胞（Treg）。

　　减毒：从下图小鼠实验数据中可以看到，IL-2a-bias可以在TME（肿瘤微环境）中，更多激活扩增效应T细胞；在血液中，较少激活T细胞且更激活调节性T细胞而非效应T细胞。这样可以较大降低其血液毒性。

　　（3）PD-1/IL-2融合蛋白做了什么？免疫耐药及冷肿瘤大癌种，信达生物牛刀小试

　　在后PD-1时代，康方生物的依沃西，是全球首个以PD-1加TAA（肿瘤相关抗原）首战靠捷的的重磅双抗；信达生物的IBI363，则是潜在的全球首个以PD-1加细胞因子（IL-2）首开先河的另一类重磅双特异性融合蛋白。前者，通过肿瘤靶向提效降毒；后者，则通过细胞因子类增强而实现效应T细胞火力增强，并通过结构优化，实现火力提升聚集于TME（肿瘤微环境）而减毒。2025年5月28日，信达生物IBI363的3项临床数据在ASCO（美国临床肿瘤学会年会）发布，可谓牛刀小试，数据靓丽。3类患者是：①在标准疗法失败或不耐受的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），②接受过免疫疗法治疗的晚期肢端和粘膜黑色素瘤患者，③标准化疗失败的微卫星稳定/高效错配修复 (MSS/pMMR) 结直肠癌 (CRC) 患者。

　　机制逻辑：PD-1 抗体实现抗肿瘤疗效，是通过解除 PD-1 介导的免疫抑制。而这种免疫抑制，也与IL-2在效应T细胞产生的抑制相关。由于在免疫抑制性 TME 中，散在的CD25和CD8的肿瘤浸润T细胞（TIL）的数量通常少于此类表达的调节性T细胞（Treg），因此与 Treg细胞竞争旁分泌 IL-2 可能非常困难。相反，CD25 的上调使PD-1 单抗重新激活的 CD8+ TIL 能够接收自分泌 IL-2，因为它们在空间上非常接近（下图，左侧图）。因此，可以推测， CD8+ Teff细胞中的自分泌 IL-2–CD25 信号转导，可能是介导 PD-1 抗体抗肿瘤功效所必需的。

　　临床前数据：自分泌 IL-2–CD25 信号介导抗 PD-1 的抗肿瘤活性的机制，在临床前试验中也获得验证（下图，右侧图）。

　　机制（下图左）：PD-1 单抗刺激 PD-1+ TST 细胞分泌 IL-2，致使高亲和力受体激活自分泌 IL-2–STAT5 （信号转导和转录激活因子5）信号通路。这导致分泌细胞毒性细胞因子，例如 IFNγ（干扰素γ）、TNF-α （肿瘤坏死因子α）和 GZMB（颗粒酶B），从而裂解肿瘤细胞。

　　验证（下图右）：通过transwell （多孔膜分隔）PBMC （外周血单核细胞）活化测定试验，可以评估使用或不使用抗 PD-1 治疗时的 IL-2 自分泌（底部室）和旁分泌（顶部室）信号传导的差异。

　　下图IL-2分泌量图显示，用和未用PD-1单抗，致使IL-2 分泌量的不同，左侧矮柱（未用PD-1）和右侧灰色柱（用PD-1单抗）情况下IL-2分泌量差异显著。

　　下图效应T细胞中pSTAT5（磷酸化状态的信号转导和转录激活因子5）表达比例图显示，外周血中和用aAPC（人工合成的抗原提呈细胞）活化后的CD8+效应T细胞亚群中，pSTAT5的百分比差异显著。

　　这些数据强烈表明，在激活的CD8 +T细胞中，存在CD25促进的IL-2自分泌信号环路，并且这种自分泌信号可以通过PD-1阻断进一步增强。

　　临床验证：2025年5月28日，信达生物IBI363的3项临床数据在ASCO（美国临床肿瘤学会年会）发布，这些数据验证了PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白在免疫耐药及冷肿瘤中的初步疗效与安全性。

　　IBI363为全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性融合蛋白。该分子，能显著激活T细胞功能并扩增肿瘤特异性T细胞（TSTs）。最新临床数据显示其“双免疫激活”，展现出强劲、持久的免疫拖尾效应。

　　免疫耐药非小细胞肺癌（鳞癌+腺癌）：显著提高的肿瘤响应率和无进展生存期，提示免疫激活效力；1.5mg剂量组中位生存期（mOS）达17.5个月，3Mg剂量组12个月OS率超70%，且疗效不依赖PD-L1表达。

　　末线结直肠癌：单药mOS为16.1个月；与贝伐珠单抗联合疗法随访时间9.4个月发生OS事件仅17.8% 。

　　免疫耐药黑色素瘤亚型（黏膜/肢端型）：确认的客观缓解率（cORR）达23%，中位缓解持续时间（mDoR）14个月，中位OS14.7个月。

　　IBI363已获得NMPA（中国药监局）药审中心两项突破性疗法认定（BTD）、FDA（美国食药监局）两项快速通道资格（FTD）。目前，IBI363已启动头对头帕博利珠单抗治疗IO初治黑色素瘤的关键临床研究，并准备陆续开出免疫经治肺鳞癌和三线MSS肠癌两项注册临床，并拓展至一线瘤种治疗及其他实体瘤领域的临床PoC（概念验证）验证。

　　2.3 在巨人的肩膀上装翅膀，PD-1/VEGF/IL-2或TGFβ等三抗，八仙过海各抢布局

　　如果说，康方生物的PD-1/VEGF双抗，用清晰的头对头数据显著超越了上一代PD-1单抗，掀开了后PD-1时代的序幕；那么，信达生物等药企的PD-1与细胞因子类新组合分子的进入临床阶段，甚至PD-1/VEGF/IL-2等三抗分子的出现，则犹如在巨人的肩膀上装上翅膀，或许能给人类免疫治疗带来更大的跃升。目前，各大药企对免疫疗法的探索，已经从单抗单药到联用、再到双抗多抗等多靶点分子不断推进。在新分子构建上，也从ICI（免疫监测点抑制剂）与TAA（肿瘤相关抗原）或CD3等T细胞受体或共刺激结构的组合，又演进到ICI（免疫监测点抑制剂）与IL-2等细胞因子类或再叠加TAA的组合。

　　根据2025年8月Nature最新关于抗体疗法的综述，自2009年首个双抗卡妥索获EMA（欧洲药品管理局）批准至今，已有20多种双抗在全球获批；其结构设计也超过100种。但是迄今尚无三抗药物获批。已获批的双抗药物中，仅康方生物的依沃西和卡度尼利是PD-1结合肿瘤相关靶点，此外并无在PD-1基础上叠加其他靶点的双抗获批。中国创新药企业，在“PD-1加”策略上的双抗及多抗开发上走在全球前沿。

　　根据insight数据库的最新统计，截至2025年8月11日，全球正在展开的PD-1相关的双靶点及多靶点的新分子（TCE及其他双/多抗或融合蛋白）或细胞（双/多特异性CAR-T、溶瘤病毒）的单药及联用临床试验，已有870个。其中，展开临床数超过10个以上的共8款（下图深蓝色为双抗/双特异性融合蛋白，浅蓝色并非双抗，为两个单抗的组合药物，天蓝色是加载PD-1和IL-12的基因的溶瘤病毒），中国药企占6款。

　　中国药企在这一轮创新巨浪中，处于前沿，从下图的PD-1与细胞因子类新分子/细胞布局企业的时间（图表中对应的时间为该企业此类新药的首个临床试验启动时间）和企业数来看，中国药企与海外龙头几乎平分秋色。

　　三、预判：后PD-1时代，细胞因子类IO升级刚开序幕，IL-2只是开始

　　3.1 细胞因子兴起，数十家药企布局PD-1 加IL-2、TGFβ等细胞因子及结构创新的策略

　　根据insight数据库的最新统计，截至2025年8月11日，仅PD-1这一个ICI（免疫监测点抑制剂）与细胞因子类组合构建的新分子/细胞进入临床阶段的国内外企业就有23家（见下图表20、21）。

　　目前全球在PD-1基础上结合细胞因子类增强的免疫新分子，多集中在IL-2、IL-12、IL-15以及TGFβ（转化生长因子）。下图列举了各种白介素类细胞因子在抗肿瘤免疫中起到增强作用的路径，例如，左下角和右下角红色方框与箭头所示，即上图再生元的REGN10597和安进的Latikafusp的免疫增强作用机制。

　　值得关注是，十几家中国药企不仅布局了PD-1加各种细胞因子类的创新生物大分子，还在溶瘤病毒等细胞基因治疗领域也领先布局了细胞因子增强策略。

　　首先，信达生物、恒瑞医药、君实生物、石药集团、致博生物、维立志博、盛禾生物、奥赛康、神州细胞、三生制药、汇宇医药、科弈药业、菲鹏制药等公司，都在各种实体瘤领域布局了临床阶段的PD-1加细胞因子组合的双抗或三抗或融合蛋白。

　　上述创新分子，不但在分子构件上添加细胞因子以增效减毒，还在分子结构上展现出前沿创新布局。例如，致博生物、奥赛康、维立志博等，在细胞因子上采用前药策略和遮蔽肽或空间位阻的遮蔽效应，这样在未进入肿瘤微环境时，可以起到很好的减毒效应。

　　此外，作为全球溶瘤病毒领先企业，亦诺微在其港股招股书披露，公司早在2019年就进入临床阶段的溶瘤病毒MVR-T3011的基因改造中，加载了PD-1和IL-12(白介素12)的基因序列。不仅可以实现同类双抗、多抗等创新生物大分子药物能够实现的细胞因子对PD-1等抗肿瘤效应的增强，还因为加载的是基因序列，会随着溶瘤病毒的不断复制而扩增。

　　上图，是同时加载了PD-1和IL-12的溶瘤病毒的结构设计图。下图，则展示了未给予溶瘤病毒治疗、给予未加载PD-1和IL-12的溶瘤病毒、给予只加载PD-1的溶瘤病毒和给予同时加载了PD-1和IL-12的溶瘤病毒（最右侧红色线条）的4个对照组的缩瘤效果。

　　3.2 趋化因子受体，或成下一热点；礼新医药，靶向高表达于TME内Treg的CCR8，创新单抗蓄势待发

　　近年来，PD-1等第一代单抗免疫治疗手段日趋成熟，2024年K药已达近300亿美元销售额。新一代免疫疗法的开拓，除了PD-1等免疫检测点抑制剂与抗TAA（肿瘤相关抗原）的组合，或者对白介素、TGFβ等细胞因子的组合发力，对TME（肿瘤微环境）相关因子的开发或成为肿瘤免疫治疗领域下一个重镇。

　　根据美国自然杂志诸多分析显示，肿瘤浸润性 Treg细胞表达特别高水平的 CCR4 和 CCR8（C-C趋化因子受体4和8），这些受体已被视为选择性消耗TME 中的 免疫抑制 T reg细胞的靶点，同时保留健康组织中的对应Treg细胞，以维持免疫稳态。

　　2025年7月15日，中国生物制药公告，将以9.5亿美元全资收购礼新医药。7月30日，公司公告，礼新此前与默沙东达成授权合作的LM-299，近期将收到3亿美元技术转移里程碑付款。在礼新医药在研管线中，CCR8单抗LM108，尤为值得关注。在2024年的ASCO（美国临床肿瘤学会年会）大会上，礼新发布了LM-108 与PD-1单抗联用的早期数据，显示了较强成药潜力。

四、投资策略

　　4.1 肿瘤赛道2个方向：1、看ADC靶点与毒素创新，2、看免疫抗体TAA与细胞因子构建组合

　　综上所述，我们得出2个结论：（1）中国创新药正在崛起，处于创新成果兑现初期；后续独立开发成功与发生BD授权交易出大单品的机会依然较大。（2）肿瘤领域，继续关注2大方向：①看ADC的多维度迭代，靶点、抗体结构与毒素组合的创新：②看免疫疗法的分子构件的组合变换与空间结构的创新，将会有ICI（免疫检测点抑制剂）、TAA（肿瘤抗原）、细胞因子以及TME趋化因子的崭新组合实现突破。

　　虽然此篇报告专注于探讨免疫新分子的因子类增强方向，我们同时继续关注肿瘤赛道之外的自免、CVM（心脑血管以及代谢）等慢病以及中枢神经系统方面创新药的机会。

4.2 赛道公司选龙头，看分子机制潜力与临床领先

　　在当前竞争全球一体化的大环境中，我们看到，近年来海外巨头不惜重金、重大BD交易不断；因为只是做到更优已经不够，只有能够最快上市抢占市场先机，才能占据更好市场。因此，从这个角度而言，龙头药企拥有更多资金、人力与渠道资源，不论是研发推进、临床转化还是商业化都将是最快的选手。因此，布局上述优质龙头，也是参与医药行业步入上升周期的投资选择之一。

　　我们关注下一重磅单品可能诞生的双抗、多抗、创新ADC等细分赛道及其临床领先企业。

五、风险提示

　　汇兑风险：部分公司海外业务占比高，人民币汇率的大幅波动可能会对公司利润产生明显影响。其程度依赖于汇率本身的波动，同时也取决于公司套期保值相关工具的使用和实施。

　　国内外政策风险：若海外贸易摩擦导致产品出口出现障碍或海外原材料采购价格提升，将可能对部分公司业绩增长产生影响。

　　投融资周期波动风险：医药行业投融资水平对部分公司有较大影响，若全球医药投融资市场不够活跃，将影响部分公司的业绩表现。

　　并购整合不及预期的风险：部分公司进行并购扩大业务布局，如并购整合不能顺利完成，可能影响公司整体业绩表现。

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　　证券研究报告：《创新药前瞻深度：从IL-2双抗，看TAA、细胞及趋化因子的PD-1升级新方向》

报告日期：2025年08月12日

赵海春 SAC执业编号：S1130****00001