AAV基因治疗行业发展前景分析

（来源：老司机驾新车）

1、AV基础背景与特性

·AV的定义与结构：AV是常用病毒载体，可将健康基因拷贝传递至患者细胞，已通过大量实验验证和临床研究。其为26纳米的无包膜病毒，有20面蛋白质衣壳，内部是单链DNA，含rap、cap和AP三个基因，载体容量4.7kb。

·AV血清型分类：AV有多种血清型（19型），市面上常见的是AV2、AV8、AV9。AV2用于肝脏递送和中枢神经领域，AV8多用于眼科，AV9用于组织递送。

2、AV治疗分布与临床试验趋势

·治疗领域分布：2022年，AV治疗在不同领域的临床试验数量分布为：眼科152个、神经类252个、代谢170个。AV适用逻辑是针对单一基因缺陷疾病，最初用于罕见病治疗，但全球7000多种罕见病中，仅80种可被AV覆盖，随着罕见病因机理不明难以应用，其应用范围逐渐扩展至眼科，如血友病、视网膜变性、视性MD等。

·临床试验阶段趋势：2015-2024年，AV治疗临床试验数量整体上升，但各阶段进展有差异。I期、II期试验数量增加，III期、IV期比例提升不明显。多数项目注册IND后因结果不佳提前终止，长期推进至临床三期的项目较少。

3、AV产品商业化现状

·已上市产品表现：2012年上市的早期AV产品，是该领域最早的产品之一，上市后市场表现极差，年销量仅一两个病人，因此上市五年后退市。罗氏的眼科RPE65产品，目前商业化表现一般。真正推动AV领域热度提升的是诺华的产品，其在两年内突破10亿美元销售大关，使市场认为AV产品未来有望成重磅产品。受此影响，国内自2019年起大批企业和机构投入AV领域研发。

4、眼科赛道的AV应用进展

·眼科临床注册情况：国内眼科AV临床注册的主流靶点为VEGF和RPE65。其中，XLRP靶点曾有不少企业布局，但因强生在2024年底其二期结果不理想，2025年34月宣布三期不理想并停掉该项目，导致2025年起国内研发XLRP靶点的企业逐渐减少，目前行业基本以VEGF为主，参考已成熟的RPE65。

·眼科给药方式对比：眼科给药方式主要有视网膜下注射、玻璃体腔注射和脉络膜上腔注射三种。视网膜下注射存在明显局限性，其操作对医生要求极高，国内仅两位数医生可操作，且注射后会形成无法愈合的水泡，可能破坏残存视网膜，因此医生接受度低，仅在患者情况非常糟糕时使用。玻璃体腔注射可降低给药频次（从四周一次降至16周一次，甚至5-10年一次），但存在感染风险，仍被视为有一定侵入性的操作。脉络膜上腔注射通过缓释方式将药物渗透至眼底后端，操作更简单、更安全便捷，近年成为药品开发（包括AV及其他眼科、小分子眼科药物）搭配的主流注射方式。

·眼科商业化挑战：眼科AV商业化面临多重挑战。其一，动物模型研究存在不足，研究侧重参数但未改变指标，且国内缺乏合适模型，需依赖海外合作，导致模型质量不尽如人意。其二，基因治疗药物生物学研究不足，AV药物成药约5年，对SMA等适应症研究较久，但对眼耳科等新罕见病适应症研究时间短，动物模型验证有效的结果在人体上可能无法复现。其三，缺乏有效生物标志物，眼科疾病本身改善空间低，临床设计易出现偏差（如预期改善三行数据，实际仅改善一行或几个字母），影响产品实际价值。其四，定价与市场接受度难题突出，当前新上市产品定价约285万/年，销售困难；海外产品定价高达千万、百万美金，且医生对注射方式操作存在技术难度顾虑，商保覆盖不足，患者覆盖率低。此外，临床试验中还出现如辉瑞放弃DMD项目（因死亡现象）等问题。

5、衣壳改造技术分析

·衣壳改造的核心作用：衣壳（cap）改造的目标是提升感染效率、靶向性和起效时间。优质衣壳起效时间为1.5-2周，普通衣壳约3周。感染效率是后续起效和疗效的基础，若感染效率低，则无法保障后续的起效性和疗效。

·衣壳改造方式与现状：主流衣壳获取方式包括仿造成熟衣壳（如AV7M8）、规避专利风险，以及通过第三方买断或筛选（如高校、专门做衣壳的公司、国内部分CDMO帮助客户筛选），但国内CDMO筛选效果一般。国内企业因自主筛选成本高（仅干实验成本30-40万，不含小鼠实验）、耗时长（基本需一年以上）且短期无效益，多选择仿造成熟衣壳并规避专利风险（更多实时纪要加微信：aileesir）。而大跨国企业（MNC）可能会采取传统筛选方式，即通过测序打碎衣壳序列、拼接不同方案、重新制作AV并进行动物实验验证，但国内企业较少采用此方式。

·衣壳改造的争议与验证：关于野生型与改造型衣壳存在争议，部分观点认为野生型更安全，部分认为改造型在启动效率和传染效率上更优。目前新型衣壳（如AI设计、工程化衣壳）尚未通过临床验证，现有成药衣壳多为十几年前确定的方案。企业通常通过动物实验（小鼠、猴子）证明改造型衣壳的表达量优势，但缺乏临床头对头数据支持其效果优于传统衣壳。例如，强生XLRP项目使用类似改造型衣壳后失败，反映了改造型衣壳临床效果的不确定性。尽管部分海外MNC（如礼来、罗氏、诺华）从Sangamo公司获取新型衣壳并进入临床，但尚未有明确临床效果数据支撑其优势。

6、AV治疗的安全性与成本问题

·预存免疫与安全性：预存免疫现象可能影响全身AV治疗药物的效果。例如，若患者体内存在AV9抗体，抗体会清除给药载体，因此建议在全身治疗前检测AV9抗体：有抗体者不建议给药，无抗体者则可给药。但眼科治疗因属于免疫豁免部位，不存在免疫问题，因此无需进行抗体检测。

·剂量与生产成本：非眼科AV基因治疗的剂量较高，通常按doseperKilo计算，显著高于眼科治疗。生产成本高的核心原因包括：AV生产规模较小（当前多为200-2000升产能），缺乏规模效应（抗体生产可使用2万升级别的不锈钢罐，通过规模效应降低成本）；同时，为保证疗效，临床阶段需更严格筛选患者，导致前期投入成本高于常规肿瘤药，最终推高定价。目前国内新建产线（如纽福斯）多为200升产能，实际生产规模仍较小，成本难以降低。北美曾验证2000升以上AV生产可降本，但近年因AV领域企业存活率低，相关产能未实际应用。

·成本降低的可能性：AV基因治疗成本降低的核心驱动因素是患者规模扩大。若未来常见病药物（如眼底病抗VGFR药物）获批，患者数量增加，产能提升（如扩大10-20倍）将显著降低成本。参考小核酸与PCSK9单抗的成本对比案例（北美市场小核酸仅比PCSK9单抗贵一点），未来AV治疗成本或接近抗体水平，预计定价可能仅比抗体高15%-20%。对于有注射需求或追求治疗体验的患者，这一价格波动具备可接受性。

7、AV在其他领域的应用潜力

·中枢神经领域挑战：中枢神经疾病治疗机理不清，如阿尔兹海默症药物获批牵强，疗效窗口不大，过去小分子药未找到有效机制。AV在中枢神经领域应用面临障碍：一是剂量需求不明确，到达脑部的剂量未知；二是动物模型缺乏，国内难建合适的中枢神经疾病动物模型，行业内也无成熟模型证明治疗机理。对比而言，肿瘤动物模型可通过基因缺陷建立，相对容易；眼科模型有时难建，耳部模型已有部分建立。因中枢神经领域研究少，对AV应用持保守态度。

·其他领域的局限性：AV在代谢领域应用受限，因已有二甲双胍等成熟药物，难以成为主流手段。在肿瘤领域，AV载体容量仅4.7kb，远小于慢病毒载体（十几kb），无法装载大基因片段，操作空间受限。

·未来前景总结：当前AV基因治疗在眼科前景明确，眼部有免疫豁免性，所需治疗剂量低、安全性高，部分临床项目已推进至后期并取得不错结果，是未来几年可能大发展的方向。中枢神经等其他领域需等待机理研究突破和成熟动物模型建立，才能判断AV应用潜力。

Q&A

Q:过往的经历和背景是怎样的？

A:早期从研发起步，后转向生产管理，长期专注于基因细胞治疗领域，曾涉及小分子和抗体药研发，同时从事药物研发与投资工作。

Q:三家已进入临床的企业在血清型、装载分子及剂量上存在差异，能否详细说明这些区别？

A:无法具体点评其他企业，仅以康宏为例说明：康宏对VGF片段修饰较理想，将优质片段装入4.7kb载体。血清型并非关键，核心是衣壳，其决定感染效率及产品生效时间。衣壳获取方式包括规避专利风险的仿制或第三方买断。同等AAV条件下，衣壳性能仅次于片段，若片段相同，衣壳越好则感染效果和起效效率越高。

Q:当前行业中，衣壳通常如何进行改造？

A:衣壳改造主要通过两种方式：一是参考北美成熟衣壳进行仿制并规避专利；二是通过筛选获得，包括大公司与学校合作筛选、专门衣壳公司技术输出或CDMO协助筛选，但CDMO筛选效果欠佳。因此，行业普遍采用的捷径是仿用成熟衣壳并规避专利。

Q:在基因治疗领域，衣壳作为企业核心竞争点，最终影响的关键问题是什么？未来衣壳的主要改造方向有哪些？

A:衣壳的核心影响在于感染效率，感染效率直接决定腺相关病毒的转染及后续表达效率，进而影响药物的起效性和耐久性——若感染效率低，药物疗效无法保障。衣壳的改造方向主要分为两类：一是基于文献筛选的快速方式，参考大学或研究机构发表的小鼠实验结果，选取有前景的衣壳进行内部测试，若测试结果与文献一致，则对已发表衣壳进行二次修改以规避法律风险；二是传统方法，通过测序打碎衣壳序列并重新拼接，再经实验验证，但该方法成本高、周期长，国内企业因短期无效益较少采用，大型跨国企业可能使用。

Q:目前AV衣壳改造技术是否已发展至较成熟阶段？其对AV转导效率及安全性的提升能否从原有一般水平实现进阶？

A:与最初的野生型相比，当前改造型AV的转导效率已提升至少40%。从疾病治疗领域看，跨国药企在脊髓性肌萎缩症领域积累的成熟改造经验已被应用至眼科等其他疾病领域，约50%的启动子具有通用性；部分启动子因驱动的表达差异存在不通用性，但通过经验积累可实现一定通用性。

Q:对于野生型AV衣壳与人工修饰AV衣壳两种形式，目前是否有明确的优劣结论？

A:目前尚无明确结论。现有成药的AV方案多为十几年前确定，新一代工程化AV尚未进入临床阶段。人工修饰AV虽可通过动物实验证明表达量更高，但无法确定其临床有效性；同时，强生XLRP项目等失败案例显示，新AV的实际效果存在不确定性。由于缺乏可靠临床数据支持新AV优于老AV，因此无法得出明确的优劣结论。

Q:目前针对AV载体基因装载大小有限的问题是否有解决方法？

A:有观点提出通过同时注射两个AV载体的方法，但针对病毒载体的改造技术应用较少，主要受限于现有技术，改造后载体可能无法正常使用。

Q:AV预存免疫引发的安全性风险是否会影响AV基因治疗药物效果，以及如何避免该风险？

A:以全身免疫治疗中最常用的AV9载体为例，需首先检测患者体内是否存在AV9抗体。若存在抗体则不建议给药，若不存在抗体则给药。具体机理研究较少，主要因眼科属于免疫豁免部位，（更多实时纪要加微信：aileesir）因此不进行抗体检测；而全身治疗会评估所选血清型是否引发ADA情况。

Q:除眼科外，其他需要注射的AV基因治疗剂量是否仍保持较高水平？

A:除眼科外，其他需要注射的AV基因治疗剂量仍保持较高水平，其剂量计算方式与抗体类似。成本高主要由两方面因素导致：一是生产端缺乏规模效应，抗体生产可通过2000升以上大规模罐子降低成本，而AV基因治疗因目标患者群体小，目前国内新建产能仅使用200升罐子，实际生产规模小，无法通过规模效应降低成本；二是临床阶段患者筛选更严格以确保疗效，前期投入成本高于常规肿瘤药，导致定价偏高。尽管三年前北美曾验证2000升以上AV生产可降低成本，但近年该领域企业存活率低，大规模罐子未实际应用。

Q:未来AV基因治疗成本降低的优化空间可能体现在哪些方面？

A:成本降低的关键在于商业化销售规模，销售规模越大，产能提升空间越大；若销售规模无法提升，生产端将持续受限，当前处于供大于求状态。

Q:未来眼底病、抗VGFR这类药品获批后，其产能利用率及生产端是否有较大提升空间，成本端是否会大幅下降？

A:若患者数量增加推动产能提升至当前的10-20倍，成本将显著下降。

Q:当前因治疗罕见病、患者数量较少导致成本较高，未来若有常见病药物获批，AV基因治疗的成本是否有可能与抗体药物相当？

A:AV基因治疗的成本可能会比抗体药物略高，可参考PSSKnine及小干扰RNA药物的情况。

Q:基于北美市场PCSK9单抗与小核酸药物的成本对比，未来商业化落地后，小核酸药物的成本问题是否会得到解决？

A:未来商业化落地后，小核酸药物的成本问题将得到解决，其定价可能仅比抗体药物贵15%-20%。

Q:Sarepta的DMD适应症因致死原因被退货后，7月底FDA重新通过，是否可认为美国市场对AV基因治疗的监管容忍度较高？

A:Sarepta的DMD适应症已恢复销售。从监管容忍度看，RPE领域的罗氏和诺华产品获得的监管容忍度最高，正常FDA容忍度为2-3，这两个产品的容忍度达6。

Q:如何看待AV基因治疗在中枢神经领域的应用能力及潜力？

A:AV基因治疗在中枢神经领域的应用潜力较难判断。其在脊髓性肌萎缩症中的成功源于此前小分子药等其他类型药物的探索基础，但中枢神经领域存在关键障碍：过去小分子药物未明确作用机制，且去年获批的阿尔兹海默药物疗效有限、治疗窗口较窄，疾病机理尚不清晰。由于现有药物疗效不足且机理不明，AV基因治疗在此领域的应用空间有限；若AV有效，其关键蛋白可通过开发速度更快的抗体药物实现。

Q:AV在中枢神经系统穿透血脑屏障和给药长效性方面是否具有优势？如何比较两种治疗手段的差异？

A:外部曾提及AV在脑部穿透可能具有一定优越性，但公司并非以中枢神经领域为主营方向。公司曾与外部交流时提出两个未解答的问题：一是脑部所需的具体剂量；二是是否存在合适的动物模型以验证相关机理。目前行业内尚未有能有效验证机理的动物模型。参考眼科领域动物模型难寻的经验，由于AV领域动物模型构建难度大，目前行业内亦无相关模型，因此公司对AV在中枢神经领域的优势持保守态度。

Q:除眼科与中枢神经领域外，AV在代谢、心血管等其他领域是否存在有潜力的应用方向？

A:公司认为AV是最后的手段，不会成为主流技术，更倾向于在患者明确、机制清晰的场景中应用。代谢领域因已有gmpy、小分子等成熟疗法，AV应用难度较大。

Q:AV基因治疗在肿瘤领域的发展前景如何？是否存在较大发展方向或优质项目？

A:AV基因治疗在肿瘤领域的发展前景较难，主要原因是AV载体体积过小，导致其无法应用于肿瘤治疗。

Q:AV载体容量较小是否是其在肿瘤治疗中应用受限的原因？

A:AV载体容量仅为4.7kb，显著小于慢病毒及CART，导致其可操作空间极小，无法容纳较大的目标基因。

Q:AV基因治疗在眼科领域的发展前景如何？中枢神经系统领域的判断需基于哪些因素？

A:AV基因治疗在眼科领域具有较大发展前景，主要因眼部具备免疫豁免性，所需治疗剂量较低且安全（更多实时纪要加微信：aileesir）性较高，临床项目已推进至后期阶段并取得积极数据，是基因治疗未来重要方向。中枢神经系统领域的后续判断需等待更多数据读出。