抗体 - 药物偶联物（ADC）的毒性机制与耐受性提升策略

（来源：抗体圈）

摘要：抗体 - 药物偶联物（ADC）作为一类 “精准抗癌武器”，通过单克隆抗体的靶向性将强效细胞毒性药物（payload）递送至癌细胞，大幅提升了传统化疗的治疗指数。目前全球已有 12 款 ADC 获批用于临床，另有 100 多款处于研发阶段。然而，毒性问题始终是 ADC 发展的 “绊脚石”—— 许多候选药物因毒性过高在临床阶段失败，即使获批药物也常导致患者需减量、停药或接受支持治疗。本文系统解析了 ADC 毒性的核心机制，包括靶标非依赖性毒性（如 payload 脱靶递送、非特异性摄取）和靶标依赖性毒性（如健康组织表达靶抗原），梳理了 12 款获批 ADC 的临床毒性谱及常见剂量限制性毒性（如中性粒细胞减少、神经病变），并详细介绍了提高 ADC 耐受性的前沿策略（如 linker 优化、抗体工程、给药方案调整等），为 ADC 的安全应用和未来研发提供参考。

一、ADC：抗癌 “生物导弹” 的潜力与困境

1.1 ADC 的组成与作用原理

抗体 - 药物偶联物（ADC）是由单克隆抗体（mAb）、化学连接子（linker） 和细胞毒性药物（payload） 组成的 “三位一体” 药物。其中，单克隆抗体如同 “导航系统”，能特异性识别癌细胞表面的抗原（如 HER2、CD33）；连接子是 “桥梁”，负责将抗体与 payload 稳定连接；payload 则是 “弹头”，通过抑制癌细胞分裂或破坏 DNA 发挥杀伤作用。

与传统化疗相比，ADC 的优势在于 “靶向递送”—— 理论上仅在癌细胞内释放 payload，减少对健康细胞的损伤，从而扩大治疗窗口（疗效与毒性的比值）。例如，曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）通过靶向 HER2 阳性乳腺癌细胞，将微管抑制剂 DM1 精准递送至病灶，疗效显著优于传统化疗。

1.2 ADC 的发展现状与毒性挑战

截至目前，美国 FDA 已批准 12 款 ADC 用于白血病、乳腺癌、淋巴瘤等多种癌症治疗（见表 1），近三年获批数量更是翻了三倍。然而，ADC 的研发之路并非一帆风顺：超过 60% 的候选药物因剂量限制性毒性（DLTs） 终止开发，即使获批药物也存在严重毒性问题。

例如，首款 ADC 吉妥珠单抗 - 奥唑米星（Mylotarg）因肝毒性和骨髓抑制在 2010 年退市，后因调整剂量方案才于 2017 年重新获批；另一款靶向 BCMA 的 ADC 贝兰他单抗 - mafodotin（Blenrep）虽获批用于多发性骨髓瘤，但因眼毒性问题在 2022 年自愿退出美国市场。临床数据显示，约 30%-50% 接受 ADC 治疗的患者需因毒性调整剂量，10%-20% 需终止治疗，严重影响疗效和生活质量。

二、ADC 毒性的核心机制：为何 “精准导弹” 会打偏？

ADC 的毒性可分为靶标非依赖性毒性（off-target, off-site）和靶标依赖性毒性（off-site, on-target），其中前者是导致临床失败的主要原因。

2.1 靶标非依赖性毒性：脱靶递送与非特异性摄取

这类毒性与靶抗原无关，主要因 payload 错误递送至健康组织所致，具体机制包括：

（1）payload 的脱靶递送

ADC 进入体内后，仅有约 0.1% 能精准到达靶癌细胞，其余大部分在健康组织中代谢。若连接子稳定性不足，会导致 payload 提前释放（如血浆中水解），游离的 payload 通过被动扩散进入健康细胞（尤其脂溶性 payload，如 MMAE），引发广泛毒性。

例如，吉妥珠单抗 - 奥唑米星使用 pH 敏感的腙键连接子，在血浆中易水解，导致 calicheamicin 提前释放，引发严重骨髓抑制和肝窦阻塞综合征（SOS）；而使用非 cleavable 连接子的曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla），因 payload 需经细胞内代谢释放，脱靶毒性相对较低，但仍存在血小板减少风险。

（2）ADC 的非特异性内吞

ADC 的物理化学性质（如疏水性、电荷）会导致健康细胞通过非特异性内吞摄取 ADC，增加毒性。研究发现，药物抗体比（DAR） 越高（即每个抗体连接的 payload 越多），ADC 疏水性越强，越容易被肝脏枯否细胞、窦状内皮细胞摄取，导致肝毒性。例如，DAR=8 的 ADC 清除速度是 DAR=2 的 3 倍，且小鼠体重下降更显著（9% vs 4%）。

此外，带正电荷的 ADC 因与带负电的细胞膜静电吸引，更易被非靶细胞内吞。例如，曲妥珠单抗的正电荷突变体在小鼠体内的肝脏蓄积量是野生型的 2 倍，引发更严重肝损伤。

（3）脱靶受体介导的摄取

ADC 的抗体 Fc 段可能与免疫细胞表面的Fcγ 受体（FcγR） 结合，或通过甘露糖受体被肝脏细胞摄取，导致脱靶毒性。例如，曲妥珠单抗 - emtansine（Kadcyla）通过 FcγR 被巨核细胞摄取，抑制血小板生成，引发血小板减少；抗 HER2 ADC 在肺泡巨噬细胞中通过 FcγR 介导的摄取，可能导致间质性肺炎（ILD）。

2.2 靶标依赖性毒性：健康组织的 “无辜躺枪”

部分健康组织会低表达 ADC 的靶抗原，导致 ADC “误认” 并释放 payload，引发毒性。例如：

• 恩诺单抗 - 维汀（Padcev）靶向 nectin-4，而唾液腺细胞也表达 nectin-4，导致 40% 患者出现味觉障碍（ dysgeusia）；

• tisotumab vedotin（Tivdak）靶向组织因子（TF），而眼表上皮细胞表达 TF，引发 60% 患者出现眼毒性（结膜炎、角膜损伤）；

• 多款抗 HER2 ADC（如 Enhertu、Kadcyla）因心肌细胞低表达 HER2，可能导致左心室射血分数下降（心脏毒性）。

有趣的是，同一 ADC 在不同癌症中的毒性可能不同。例如，靶向 gpNMB 的 glembatumumab vedotin 在骨髓瘤患者中 3 级皮疹发生率（30%）显著高于乳腺癌患者（4%），推测与癌症类型影响健康细胞 gpNMB 表达有关。

三、ADC 的临床毒性谱：从获批药物看共性与个性

12 款获批 ADC 的毒性存在显著共性（与 payload 类型相关）和个性（与靶抗原相关），具体如下：

3.1 按 payload 类型分类的毒性特点

表 1：获批 ADC 的 payload 类型与核心毒性

3.2 典型 ADC 的临床毒性案例

• 布伦妥昔单抗 - 维汀（Adcetris）：靶向 CD30，用于霍奇金淋巴瘤。42% 患者出现周围神经病变（ sensory 麻木、疼痛），20% 出现 3 级以上中性粒细胞减少，部分患者因 John Cunningham 病毒感染引发进行性多灶性白质脑病（PML，黑框警告）。

• 曲妥珠单抗 - deruxtecan（Enhertu）：靶向 HER2，用于乳腺癌。77.5% 患者出现恶心，20.7% 出现 3 级以上中性粒细胞减少，9% 出现间质性肺炎（ILD），其中 2.6% 为致命性（黑框警告）。

• sacituzumab govitecan（Trodelvy）：靶向 TROP-2，用于三阴性乳腺癌。61% 患者出现中性粒细胞减少（47% 为 3 级以上），65% 出现腹泻（12% 为 3 级以上），因严重中性粒细胞减少和腹泻被纳入黑框警告。

四、ADC 的常见剂量限制性毒性（DLTs）解析

剂量限制性毒性（DLTs）是指限制 ADC 剂量提升的严重毒性，常见类型包括：

4.1 中性粒细胞减少

中性粒细胞是人体抗感染的 “第一道防线”，其生命周期短（约 1 天），对细胞毒性药物高度敏感。ADC 的微管抑制剂（如 MMAE）、拓扑异构酶抑制剂（如 SN-38） 等 payload 会抑制骨髓造血干细胞分裂，导致中性粒细胞减少。

例如，使用 MMAE 的 ADC（如 Adcetris、Padcev）中，30%-40% 患者出现 3 级以上中性粒细胞减少，易引发发热性中性粒细胞减少症（感染风险增加）；使用 SN-38 的 Trodelvy，36% 患者出现 3 级以上中性粒细胞减少，需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

4.2 血小板减少

血小板负责凝血，生命周期约 8-10 天。ADC 的美登素类（DM1）、calicheamicin 等 payload 易导致血小板减少，机制包括：

• 巨核细胞（血小板前体）通过 FcγR 或巨胞饮摄取 ADC，抑制血小板生成（如 Kadcyla）；

• 肝窦内皮细胞损伤导致血小板在肝脏滞留（如 Mylotarg 引发的 SOS）。

例如，99% 接受 Mylotarg 治疗的白血病患者出现血小板减少（3 级以上），14% 接受 Kadcyla 的乳腺癌患者出现 3 级以上血小板减少。

4.3 周围神经病变

微管抑制剂（如 MMAE、DM4）会破坏神经轴突的微管结构，影响营养物质运输，导致外周神经病变（手脚麻木、疼痛）。使用 vc-MMAE 连接子的 ADC（如 Adcetris、Polivy）中，20%-40% 患者出现神经病变，部分需减量或停药。

4.4 眼毒性

眼表上皮细胞增殖活跃，且高表达某些 ADC 靶抗原（如叶酸受体 α、组织因子），易受 payload 损伤。例如：

• 使用 DM4 的 mirvetuximab soravtansine（Elahere）中，32.5% 患者出现角膜病变，2.5% 为 3 级以上；

• 使用 MMAF 的 Blenrep 中，76% 患者出现角膜病变，27% 为 3 级以上，需定期眼科检查。

五、提高 ADC 耐受性的策略：从设计到临床

5.1 优化连接子与 payload 化学

• 位点特异性偶联：传统 ADC 的 DAR 不均一（0-8），导致毒性波动。通过基因工程在抗体特定位置引入半胱氨酸（如 THIOMAB 技术），可实现 DAR=2 的均一偶联，降低疏水性和非特异性摄取。例如，抗 MUC16 的 THIOMAB 偶联物在大鼠中耐受性是传统 ADC 的 4 倍，肝毒性显著降低。

• PEG 化 linker：在 linker 中引入聚乙二醇（PEG）可增加 ADC 亲水性，减少肝脏摄取。例如，PEG12 修饰的 MMAE-ADC 在小鼠中体重下降仅 4%（非 PEG 化组下降 20%），且中性粒细胞减少更轻。

• 双 cleavage linker：设计需两步酶解的 linker（如先经 β- 葡萄糖醛酸酶切割，再经肽酶切割），减少血浆中提前释放。例如，抗 CD79b 的双 cleavage ADC 在大鼠中骨髓毒性降低 50%。

5.2 抗体工程改造

• Probody 药物偶联物（PDC）：在抗体的抗原结合位点连接 “遮蔽肽”，仅在肿瘤微环境的蛋白酶（如基质金属蛋白酶）作用下脱落，恢复靶向性。例如，靶向 Jagged 的 PDC 在小鼠中体重下降比传统 ADC 减少 60%，疗效相当。

• 双特异性 ADC：同时靶向肿瘤细胞的两个抗原（如 HER2 和 c-Met），仅在双抗原阳性细胞中富集，减少对单抗原阳性健康细胞的损伤。例如，抗 EGFR/c-Met 双特异性 ADC 对健康角质细胞的毒性比单靶点 ADC 降低 70%。

5.3 调整给药方案

• 分次给药：将单次高剂量拆分为多次低剂量，降低峰浓度。例如，吉妥珠单抗 - 奥唑米星最初采用 9mg/m² 单次给药，毒性严重；改为 3 次 3mg/m² 分次给药后，SOS 发生率从 15% 降至 5%，并重新获批。

• 基于体重调整剂量：例如，mirvetuximab soravtansine 最初按总体重给药，高体重患者眼毒性更高；改为按理想体重调整后，毒性显著降低。

5.4 反向靶向策略

通过共给药payload 结合抗体片段（PBSE），清除血液中游离的 payload，减少脱靶毒性。例如，抗 MMAE 的 PBSE（ABC3315）与 polatuzumab vedotin 联用，在小鼠中可将体重下降从 11.8% 降至 4.1%，且不影响抗癌 efficacy；抗 DM4 的 PBSE（DMOH9）可使 ADC 的最大耐受剂量提高 10 倍。

六、总结与展望

ADC 作为 “精准抗癌” 的代表，已在多种癌症中展现显著疗效，但毒性问题仍是其发展的主要瓶颈。深入理解毒性机制（如 payload 脱靶递送、非特异性摄取）是优化设计的基础，而 linker/payload 化学优化、抗体工程、给药方案调整等策略已在临床前和临床中显示出降低毒性的潜力。

未来，随着多组学技术（如单细胞测序）对靶抗原在健康组织表达的精准解析，以及智能响应型 linker（如 pH/ATP 敏感）的开发，ADC 有望实现 “更精准的靶向、更低的毒性”，为癌症患者带来更安全有效的治疗选择。