华福证券-生物医药行业：OS终点失败的3期临床试验有哪些潜在原因？看好依沃西OS显著获益-250716

（来源：研报虎）

创新药专题：OS终点失败的3期临床试验有哪些潜在原因？对新兴的肿瘤治疗药物，美国FDA对OS数据的要求正日益严格，CDE监管环境与国际接轨，OS被建议为临床研究的优选主要终点。中国FIC药物占比不断提升，需要关注OS临床终点不佳的研发风险。我们从医药魔方获得2020-2025年至今取得的治疗实体瘤一线治疗的全球3期临床试验主要终点不佳的临床结果，包括52项研究，观察到2个重点结论：1)占比63%的OS终点失败的研究中，PFS没有达到临床获益(PFSHR＞0.8)；2)mPFS有获益情况下，OS终点不佳的案例中多数为有限的PFS提升幅度(mPFS＜3)，不良事件显著增加、接受后线治疗比例低等增加PFS和OS不一致的风险：

　　①当PFS曲线是典型香蕉型，在ORR或PFS(＜3个月)改善有限的情况下，如果毒性作用显著增加，则早期终点(ORR或PFS)和OS不一致的风险可能会升高。比如仑伐替尼联合K药治疗一线黑色素瘤的LEAP-003研究、仑伐替尼联合K药治疗一线非小细胞肺癌LEAP-007研究和DLL3ADC一线治疗小细胞肺癌的MERU研究；

　　②当PFS曲线不呈现香蕉型，不良事件明显增加时，如果PFS提升幅度(＜3个月)有限，核心关注不良事件导致的停药率以及接受后线疗法比例。当对照组停药率大幅低于试验组，或对照组接受后线疗法比例大幅高于试验组，且后线疗法中与试验组药物机制有重叠，PFS和OS不一致的风险可能会升高。比如卡博替尼+阿替利珠单抗对比索拉非尼治疗一线肝癌的COSMIC-312研究，ADT联合TAK700对比ADT联合比卡鲁胺治疗mHSPC患者的SWOGS1216研究。

　　③当PFS曲线不呈现香蕉型、未观察新的安全信号时，即使PFS提升幅度(＜3个月)有限，OS曲线会呈现临床获益趋势。研究结果是否有显著统计学意义需要样本量支撑，单边200人左右可能不足以达到OS获益具有统计学意义。比如PD-L1单抗对比化疗治疗一线非小细胞肺癌的JAVELINLung100研究。HARMONi研究结果和JAVELINLung100研究结果整体相似，中期分析时OS有临床获益(HR=0.79)。因为样本量不足，最终没有达到统计学意义(P=0.057)。

　　我们认为HARMONi-2研究结果提示HARMONi-7研究PFS和OS双终点一致概率大，看好依沃西OS显著获益。HARMONi-7研究为Summit发起依沃西对比K药单药一线治疗PD-L1TPS≥50%NSCLC的全球III期研究。参考HARMONi-2研究，PD-L1≥50%亚组的PFSHR=0.48(=2.9个月)，提示HARMONi-7研究PFS达到终点的确定性非常强。两组未观察到不良事件显著增加(TRAE≥3级不良反应分别为29.4%和15.6%)，停药率相当(1.5%VS3%)，因此PFS的提升很大程度能贡献OS获益(HR＜0.8)。该研究的样本量大于HARMONi研究结果和JAVELINLung100研究，计划入组780例患者，按1:1比例分配，单边390例，最终OS获益达到统计学意义的概率很大提升。

　　本周行业事件主要有：1)7月9日，默沙东宣布将以100亿美元的价格收购呼吸领域biotech公司Verona Pharma，获得成人慢性阻塞性肺病(COPD)药物Ohtuvayre(恩塞芬汀，Ensifentrine)。2024年6月，Ensifentrine获FDA批准上市，成为20多年来首个具有新颖作用机制的COPD吸入性产品。作为双重PDE3/4抑制剂，Ensifentrine能够提供支气管扩张和抗炎双重作用，显著改善患者的呼吸功能和生活质量；除此以外，Ensifentrine作为雾化吸入制剂，有助于避免胃肠道相关副作用。作为经典的心血管和炎症调控靶点，PDE3和PDE4单独成药已有较多先例，但“双重抑制”的突破一直稀少。在全球在研管线中，临床在研的同类产品仅有三款，且全部来自中国本土企业——正大天晴、海思科和恒瑞医药。中国生物制药TQC3721吸入混悬液(PDE3/4)针对COPD维持治疗国内已进入3期临床；海思科的HSK39004已进入II期临床，恒瑞的HRS-9821推进至I期。这三款国产PDE3/4药物都可能成为重磅BD的有力候选。2)7月10日，艾伯维宣布7亿美元的预付款+12.25亿美元的开发、监管和商业化里程碑付款+净销售额的两位数分层特许权使用费引进IGITherapeutics的基于其专有的BEAT蛋白平台开发一种同类首创的CD3/BCMA/CD38三特异性T细胞衔接器。ISB2001处于I期临床阶段，是目前唯一一款临床在研CD3/BCMA/CD38三抗，今年1月先声药业GPRC5D/BCMA/CD3三抗SCR-8572已授权给艾伯维。GPRC5D/BCMA/CD3三抗还有IBI3003、MBS314(康源博创/天广实)和QLS4131(齐鲁制药)处于临床阶段。

　　复盘及中长期投资策略：我们看好双抗迭代PD-1的产业趋势，以康方生物、信达生物为代表的中国biotech在PD-1双抗的临床进度全球领先，MNC可能会通过引进授权战略布局。在多个靶点在同一适应症的成药性有所验证后，TCE三抗/多抗以及PD-1三抗/多抗的早期管线的治疗潜力也正逐步验证，建议关注。中长期维度，我们建议积极拥抱Biopharma、一/二线龙头标的创新药及产业链CRO板块，建议重点关注康方生物、百济神州、信达生物和康弘药业。行业催化方面关注潜在大品种数据读出及授权出海、中报业绩表现亮眼或潜在大品种今年医保谈判的企业。我们认为中国创新药正在“量变引起质变”，看好创新药5-10年的产业趋势，建议关注：【Pharma重估】恒瑞医药、中国生物制药、三生制药、远大医药、东阳光药、康哲药业、奥赛康、海正药业；【Biopharma】科伦博泰、上海谊众、云顶新耀、再鼎医药、复宏汉霖、映恩生物、神州细胞、迈威生物。【Biotech】益方生物、基石药业、药捷安康、中国抗体、科济药业、歌礼制药、加科思、华领医药。【仿转创】舒泰神、一品红、泰恩康、珍宝岛、科兴制药、悦康药业。

　　创新药本周建议关注组合：康方生物、百济神州、信达生物、康弘药业、海正药业、云顶新耀、上海谊众、基石药业、中国抗体、加科思。

风险提示：行业需求不及预期风险、公司业绩不及预期风险、市场竞争加剧风险