DMD基因治疗报道第二例死亡，直接诱因是？

6月15日，杜氏肌营养不良症（DMD）治疗先驱Sarepta再次更新了该公司已上市基因疗法ELEVIDYS（研发代码：SRP-9001）的安全信息。

ELEVIDYS是首款上市的DMD AAV基因疗法，然而，在今年3月时一名16岁患儿因为急性肝衰竭死亡却为这一光辉的标签蒙上了一圈阴霾。现如今，新更新的安全数据暗示了更危险的情况，又有一例患儿因为急性肝衰竭死亡了。

由于两起肝衰竭致死事件均发生在非行走型（轮椅或卧床）的杜氏肌营养不良症患者身上。Sarepta表示将在全球范围内暂停向非行走型患者提供ELEVIDYS。而行走型患者治疗方案不变。

另外公司还表示将召集由杜氏肌营养不良症和肝病领域权威专家组成的独立小组，评估针对ELEVIDYS的增强型免疫抑制方案，并将与FDA密切沟通修订临床方案。

此外，公司还暂停了ENVISION研究，该研究是FDA加速批准路径下针对非行走型患者所需的验证性试验。在获得监管部门批准前，ENVISION研究的筛选和给药将暂停。

梳理一下时间线

实际上此前我们就报道过ELEVIDYS的各种争议事件。

2018年6月，FDA首次暂停SRP-9001试验，理由是生产批次中研究级第三方提供的质粒中存在微量DNA片段。9月临床搁置解除。

2021年1月7日， Sarepta Therapeutics公布了其杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法SRP-9001临床试验SRP-9001-102第一部分结果。临床结果显示，在各项指标评估中，SRP-9001治疗组都显示出优于安慰剂组，但是未在统计学上达到显著差异。

同年，9月24日后续临床结果也表明了相似的结论。亚组分析显示年龄较小的4-5岁组区分达到统计显著，然而6-7岁儿童组则似乎不能获益。

2022年9月末，Sarepta提交上市申请。

2023年2月，Sarepta Therapeutics公司的CEO Doug Ingram表示监管机构未发现SRP-9001存在“重大安全问题”，并且不打算召开咨询委员会会议。

然而3月这一声明就遭到FDA打脸，FDA仍然召开了专家咨询委员会会议。

2023年5月的行动日前，FDA的简报文件公开质疑SRP-9001的临床获益证据。尽管Sarepta以第12周微肌营养不良蛋白表达作为替代终点申请加速批准，但FDA质疑蛋白表达是否真的能转化为临床获益。

安全性方面，FDA指出其中安全性的三大块问题：①AAV产品本身的安全性，②SRP-9001发生的严重不良事件，③与其他AAV载体之间的交叉反应性。

第一个问题就是肝毒性，虽然当时整个试验过程中没有死亡案例，但在一名3-43外显子缺失的患者中，出现了危及生命的严重不良反应，治疗一个月后患者出现吞咽困难，肌肉无力，行走困难和发音困难等问题，经过支持性治疗才得以恢复。

另外还有一例患者在输注后出现急性心肌炎，经甲基强的松龙治疗后功能恢复正常。涉及8号或9号外显子缺失的患者可能在输注后1个月出现严重肌无力症状，需额外免疫抑制治疗。

对此，Sarepta方面表示不建议SRP-9001用于9-13全部外显子缺失的患者。

5月13日，在争议之下，FDA专家会以8：6的投票结果支持SRP-9001上市。不过专家会通过不代表FDA通过。

5月24日，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA推迟了原定于5月29日的目标行动日期至三周后的6月22日。

6月22日SRP-9001如期获得FDA加速批准上市，不过仅适用于4-5岁患儿。

2023年10月SRP-9001的III期验证性临床研究EMBARK未达到主要终点，不过确实达到了次要终点。

尽管主要终点未达预期，这在当时让Sarepta的股价大跌。

2023年12月Sarepta又提交了补充数据想要扩展标签。

2024年1月的时候FDA的生物制剂评估和研究中心（CBER）负责人Peter Marks又表示将基于“整体证据”考虑标签扩展，并计划快速审查Sarepta提交的补充申请。这番操作下来Sarepta的股价又涨了回去。

2月FDA接受扩大标签申请。

有趣的是2024年6月FDA宣布授权Sarepta扩大标签，可以让SRP-9001扩展到4岁以上了。但是似乎并没能看到扩展标签后的更全面的临床数据。非行走患儿的临床数据似乎是空白的。

2025年3月，一名16岁非行走型DMD患者接受ELEVIDYS治疗后因急性肝衰竭死亡，Sarepta表示患者合并巨细胞病毒（CMV）感染，可能加剧肝损伤，建议患者治疗前筛查CMV感染。

较为疑惑的一些问题

从早先的信息来看，ELEVIDYS在2024年6月以前仅仅被获批于4-5岁患儿，然而4-5岁患儿属于DMD的早期，而非行走型患者通常处于DMD终末期（12岁以上），伴随广泛肌肉纤维化、器官功能衰退（如肝脏）及免疫系统紊乱。肝脏作为AAV载体的主要靶器官，在长期疾病压力下可能更易受药物毒性损伤。

考虑到上次出现问题的是16岁患儿，这次虽然没公布年龄应该也不至于太小。

所以这两次患儿死亡直接和2024年6月FDA授权扩大标签有关系……

总结

如今随着Peter Marks的离职，监管对于Sarepta的态度或许也不再和既往相同，ELEVIDYS（SRP-9001）的未来将何去何从值得进一步观察。

参考来源：

Sarepta新一代DMD外显子跳跃疗法临床结果积极，给药频率更低，疗效更好

疑云笼罩，Sarepta公布DMD基因疗法Ⅱ期临床结果

同一套路会不会对FDA四次奏效？

眼见FDA“塌房”起

Sarepta准备提交DMD基因治疗上市申请

首款DMD基因治疗报上市，来自Sarepta/罗氏