FDA新领导层可能会提高药物批准的门槛

介绍

新的FDA领导团队：FDA的最高领导层已经在专员Marty Makary博士的领导下转移，Vinayak“Vinay”Prasad博士现在领导生物制品评估和研究中心（CBER），Sanjula Jain-Nagpal博士担任专员办公室政策和研究战略副主任。这三人带来了独特的背景和直言不讳的意见，医疗保健政策，证据标准和公共卫生。他们在现任政府（与卫生与公众服务部部长罗伯特·F·小肯尼迪）标志着FDA优先事项以及该机构与生物技术公司互动方式的潜在变化。以下文章分析了对生物技术公司的战略和运营影响，包括预期的监管转变、临床试验和批准实践的变化、市场/投资影响以及对基因治疗、mRNA平台、罕见病和现实世界证据（RWE）驱动疗法等行业的具体影响。还根据他们的已知观点、公开声明和隶属关系，对这一领导层的影响力进行了“好的、坏的和丑陋的”评估。

马卡里-普拉萨德-贾恩领导下的监管预期

在Makary专员和CBER主任Prasad的指导下（Jain-Nagpal提供政策建议），生物技术公司应该准备采取强调科学严谨性、透明度和公众信任的监管方法：

总而言之，生物技术公司可以期待一种监管环境，既对证据（特别是对于主流批准）要求更高，又对超罕见疾病等特殊情况的灵活性进行创新。透明度、完整性和以患者为中心的考虑因素（例如，信任、未满足的需求）将成为前台和中心。公司应尽早与FDA接触，确保其试验设计和数据满足更高的审查，并利用该领导团队倡导的新途径或计划。

临床试验设计、批准时间表和数据实践的转变

Makary-Prasad的领导层可能会促使公司在设计试验和引导FDA批准流程方面发生几个转变：

总而言之，Makary和Prasad领导下的临床开发需要仔细的规划和灵活性。生物技术申办者应尽可能设计具有严格控制的试验，投资于上市前和上市后阶段的真实数据收集，并预计例行批准的审查过程可能更长（通过特殊情况的更快选择来平衡）。清晰、彻底的数据将是成功的货币--FDA表示，它将通过批准奖励强大的科学，并可能打击过去可能通过的较弱的提交。

生物技术行业的投资和市场影响

从初创生物技术公司到大型制药公司，生物技术行业都在密切关注FDA领导层的变化，因为它既带来了令人鼓舞的机会，也带来了可能影响投资决策和市场动态的不确定性：

总之，FDA新领导层的政策正在重塑生物技术领域的风险和回报计算。虽然它们为一些利基市场的创新打开了大门，并旨在增强公众信心（这使该行业广泛受益），但它们也引入了更严格的监督，这可能会提高开发成本并影响收入模式。投资者和公司都需要保持敏捷-专注于高质量的科学，以便在更严格的标准下蓬勃发展，并抓住罕见疾病和FDA制度创造的数据驱动的医疗保健解决方案的新机遇。

特定行业的影响和考虑因素

生物技术领域并不是单一的--生物技术领域的不同领域将以不同的方式感受到FDA的新方向。以下是对几个子行业关键影响的分析：基因治疗、mRNA疫苗/平台、罕见病药物和现实世界的循证疗法。(See本节末尾的汇总表可按子部门提供简明的机会/风险概述。）

基因和细胞疗法

机会：专注于超罕见疾病的基因和细胞疗法公司将受益于更灵活的审批方法。马卡里的“合理机制”途径实际上是为一些针对极其罕见遗传性疾病的基因疗法量身定制的--如果机制原理和安全性令人信服，这些疗法只能通过初步人类数据到达患者手中。这也可能鼓励FDA与申办者在创造性试验设计方面更密切地合作（例如n-of-1试验、针对多个小亚群的伞式方案等）。此外，通过监测患者的批准后，公司有机会展示现实世界的功效，如果效果积极，可以增强医生和付款人对其疗法的信心。

风险/挑战：主流基因治疗计划（针对影响更大人群或更常见疾病的疾病）可能会面临更高的证据要求。新任CBER主任普拉萨德预计不会像他的前任那么宽大。在前任领导下，尽管数据好坏参半，CBER有时会进行干预以授予批准-一个值得注意的例子是Sarepta针对杜兴肌营养不良症的基因疗法Elevidys的加速批准，FDA领导层克服了咨询委员会的怀疑批准。这样的监管宽大处理现在可能更难了。开发基因疗法的公司必须准备好在患者身上表现出明显的功能改善（而不仅仅是生物标志物变化），以满足CBER的审查。此外，安全监测至关重要：任何严重不良影响的迹象（例如，插入突变、严重的免疫反应）可能会导致FDA迅速暂停或限制试验。制造一致性是另一个关注领域--预计细胞和基因产品将受到严格的CMA审查，因为FDA希望避免制造缺陷造成的安全惨败。简而言之，除非达到很高的证据标准，否则该行业的批准速度可能会减慢，而且一些边缘产品可能会被拒绝或推迟，而之前它们可能会勉强通过。投资者和高管应该规划管道和预算，假设超罕见利基市场之外的基因/细胞疗法可能需要更多、更大规模的试验。

mRNA疫苗和平台

机会：对于基于mRNA的疗法和疫苗来说，新领导层的好处可能来自于提高公众信任和精确的疫苗政策针对性。马卡里和普拉萨德都强调，他们支持疫苗，但希望确保疫苗的透明度和适当使用。如果他们成功进行更开放的咨询委员会审查并坦率地传达疫苗的好处/风险，公众对疫苗（mRNA技术严重依赖疫苗）的信心可能会反弹。公众更好地接受已批准的mRNA疫苗（针对COVID-19、流感、RSV等）显然，Moderna、辉瑞/BioNTech等拥有mRNA平台的公司将受益。此外，在疫苗之外，mRNA治疗剂（例如，用于癌症免疫治疗或蛋白质替代的mRNA）可能会按照与基因疗法相同的高标准进行评估-但由于其中许多用于罕见疾病或个性化药物，它们可能会纳入FDA更广泛的罕见疾病友好方法。如果一种mRNA疗法能以可靠的机制解决一种罕见的疾病，那么它也可以利用有条件批准的途径。

风险/挑战：然而，mRNA疫苗计划的短期前景可能会不稳定。普拉萨德一直直言不讳地批评普遍的新冠加强建议和大流行应对措施的某些方面。疫苗开发人员可能会发现，如果没有可靠的临床数据，FDA不太愿意授权新的疫苗配方或加强剂，尤其是对于低风险群体。例如，每年的新冠加强更新（类似于流感疫苗）现在每次都可能面临咨询委员会的挑战，如果数据不明确支持广泛使用，批准可能仅限于特定人群（老年人、高风险）--与之前的预期相比，这些产品的市场可能会萎缩。mRNA流感疫苗计划在取代旧流感疫苗之前，也可能会根据功效基准进行更严格的审查。此外，在这种具有安全意识的领导下，mRNA产品中的任何安全问题信号（甚至是心肌炎等罕见问题）都将受到非常重视，可能要求公司进行更大规模的上市后研究或登记。除了疫苗之外，如果RFK Jr.由于受到影响，“提供给我们国家青年”的任何产品都可能会出现一种格外谨慎的气氛-由于许多mRNA疫苗是针对儿童和青少年的，开发人员必须准备好应对有关长期安全性的棘手问题。沟通方面也存在风险：如果FDA关于疫苗的信息变得更加犹豫或被认为受到政治影响，它可能会动摇公众情绪，进而影响疫苗需求。总体而言，mRNA平台公司应该为FDA在健康人群预防性使用方面采取更保守的立场做好准备，至少在信任得到牢固重建之前是这样。

罕见病药物（孤儿药）

机会：这可以说是马卡里-普拉萨德政权下最大的赢家。罕见病药物开发商将获得一条更快地将治疗药物推向市场的新途径。马卡里基于一种看似可行的机制的批准计划为影响少数群体的疾病“在某种条件下有条件的基础上有条件批准”打开了大门。致力于治疗影响全球几十到几百名患者的疾病的公司可以确保早期进入市场。好处有双重：患者更快地获得治疗，公司可以在完成验证性研究的同时开始创造收入（或至少收回成本）。这种途径，特别是如果通过FDA的行政权力执行，意味着公司不必等待新立法--它可能会相对较快地推出。此外，《孤儿药法案》的激励措施（如市场独占、税收抵免）仍然适用，因此有条件批准不会妨碍享受这些好处。另一个机会是FDA对罕见疾病创新的公众支持可能会刺激更多资金（如投资部分所讨论的）。这还意味着FDA可能会为小群体的试验设计提供更多指导和支持，可能会与申办者（甚至学术研究人员）创造性地合作，以新的方式收集证据。简而言之，罕见病生物技术公司应该看到更少的监管障碍，FDA更愿意在证据方面“与他们会面”--这是一个重大的积极进展。正如一位罕见病倡导者指出的那样，针对超严重疾病的量身定制框架可以“实现解决方案，以应对独特挑战……特别是生成满足监管标准所需的证据。“这种领导力似乎与这一愿景一致。

风险/挑战：伴随着巨大的机会，也需要谨慎。需要监管清晰度：马卡里的公告是高层的，实施有条件批准流程需要定义标准和护栏。在FDA发布指南或规则之前，公司可能会面临不确定性，即到底需要什么才能获得该途径的资格。如果FDA审查人员不相信合理性或安全性，过度依赖“看似合理的机制”而没有足够的功效数据可能会适得其反。公司还应该认识到，“有条件”意味着批准后的义务--如果药物最终没有表现出好处，未能严格收集后续数据，可能会导致药物被撤出市场。还存在“虚假希望”的风险：批准数据有限的药物可能会导致一些无效的治疗方法惠及患者。如果一家公司的药物在缺乏证据的情况下获得批准，并且后来没有取得预期的结果，这可能会让FDA（和公众）对整个范式感到不满。因此，公司将面临努力执行确认性试验或登记的压力。另一个挑战是制造和获取：超稀有药物通常是定制制造的;急于批准意味着公司必须迅速扩大生产和分销规模，以确保所有患者都能在有条件计划下获得药物。从经济上来说，付款人可能会拒绝报销数据有限的批准药物，因此公司可能需要收集卫生经济学和现实世界的结果数据来说服保险公司--这一任务落在了上市后阶段的申办者身上。最后，并非所有罕见疾病都符合资格;那些人口稍多或试验可行的疾病可能无法获得特殊治疗，因此处于灰色地带的公司需要向FDA澄清他们是否必须遵循传统途径。底线：罕见病药物行业有一个黄金窗口，但必须负责任地管理它，以确认承诺并避免监管“丑陋”场景（稍后讨论），这可能会引发对这种灵活性的强烈反对。

基于现实世界证据（RWE）的治疗学

（注：“基于RWE的治疗学”是指现实世界数据在开发或批准中发挥主导作用的情况-例如，通过观察性研究验证的药物再利用、有扩大访问或登记数据证据批准的疗法等）

机会：FDA的新领导层似乎相对友好地利用现实世界的证据作为传统试验的补充。马卡里的理念是“监控每个人……这样我们就可以在数据发声时立即做出推论”，这体现了一种务实的观点，即仔细收集的现实世界数据可以确认或告知治疗效果。这可能会鼓励申办者提议RWE支持标签扩展或初始批准，特别是在随机对照试验不道德或不切实际的情况下。例如，如果一家生物技术公司通过注册数据或电子健康记录研究发现其药物（已被批准用于一种适应症）在标签外人群中显示出显着的益处，FDA可能更愿意考虑该证据来扩大标签范围--也许需要比历史需要更小的验证性试验。Jain-Nagpal的数据战略角色还可能为RWE提供更好的基础设施-FDA可以标准化公司提交RWE的方式，甚至建立公私合作伙伴关系，以分析现实世界的结果以供监管使用。专门从事数字健康或分析的生物技术公司可能会找到机会与FDA或制药公司合作，以生成监管级RWE。在罕见疾病或长期安全性监测等治疗领域，接受RWE可以显着减少开发时间和成本（因为随机试验可能会被观察性研究取代或补充）。另一个机会是务实试验（在现实世界的医疗保健环境中进行的试验）获得青睐，模糊了临床试验和现实世界研究之间的界限。如果Makary/Prasad领导下的FDA表示重视设计良好的务实试验（样本量大和纳入标准广泛），那么公司可能会投资这些方法，以展示有效性并反映真实的临床实践，从而可能会在批准后加速采用。

风险/挑战：尽管对RWE持开放态度，但马卡里和普拉萨德都不太可能接受未经严格分析或可能存在偏见的现实世界数据。普拉萨德长期以来一直是随机证据的倡导者，他肯定会仔细审查RWE提交的任何混淆因素。质量较差的RWE可能会被断然拒绝，甚至损害公司在他们眼中的信誉。公司必须确保他们提供的任何RWE都是从可靠来源收集的（例如，经过验证的登记处、匹配良好的外部对照队列等）。另一个挑战是，依赖RWE可能会成为一把双刃剑：虽然它可能会涉足批准的大门，但这也意味着该药物在现实世界中的表现将受到密切关注。任何安全信号或功效缺陷都会很快被该机构的监测发现。FDA可能会要求公司使用RWE不仅是为了效益证明，而且是为了持续的风险评估，如果出现问题，这可能会导致额外的监管行动（例如通过REMS计划限制使用）。我们还应该考虑到，越来越多地使用RWE是一种文化转变--审查人员需要接受培训来解释它。不同审查部门对RWE的评价可能存在差异，从而造成不确定性。例如，CBER（普拉萨德领导下）可能不太愿意接受疫苗功效声明的观察性研究，而CDER可能会接受RWE研究罕见病药物。这种不一致的风险意味着公司不能假设RWE自动就足够了;他们通常仍然需要至少一些受控数据。此外，如果沟通不好，对RWE的严重依赖可能会引起临床医生或患者的怀疑--如果人们得知某种药物没有经过III期试验，他们可能会质疑该药物的批准。生物技术公司需要谨慎处理公关和沟通，将RWE支持的批准视为科学合理的。最后，RWE使用的监管框架仍在不断发展。在FDA就RWE如何准确满足功效要求发布更明确的指导之前，冒险进入这一领域的公司可能会克服一些尝试和错误。总之，RWE准备发挥更大的作用，但它不会是一个免费的通行证-它必须是高质量的，并将与赞助商的持续数据收集和分析的责任。

下表总结了在新的FDA领导下，这些子行业的关键机遇和风险：

生物技术子行业的机遇和风险（Makary-Prasad-Jain FDA）

“好的、坏的和丑陋的”--马卡里-普拉萨德-杰恩影响的展望

最后，在“好、坏和丑”框架中描述这三位领导力的潜在影响，综合他们已知的哲学以及这些哲学如何对生物技术行业和公共卫生发挥作用是有用的：

（这些是更极端或最坏的情况，虽然希望不太可能，但考虑到领导人的个人资料和政治背景，这些情况在可能性范围内。）

最后，Makary-Prasad-Jain领导层预示着FDA的新篇章，对生物技术产生重大影响。良好的结果是相当有可能的--例如重振罕见病创新、增强对FDA批准的信任，以及最终建立一个更加强大、以患者为中心的生物技术行业。然而，公司必须应对一些真正的挑战（“坏”），包括更严格的证据要求和一些近期的不确定性。虽然谨慎的领导有望避免最坏的“丑陋”情况，但利益相关者保持警惕和参与也很重要。生物技术公司应该积极参与对FDA提案的评论，迅速适应新的指南，最重要的是，将其发展战略与该团队所信奉的核心价值观保持一致：严格的科学、透明度和将患者放在第一位。通过这样做，即使在更严格但公平的监管机构的领导下，该行业也可以蓬勃发展，并且它们可以共同提供创新，以值得信赖的方式真正改善健康结果。

以下是我们根据这一新的沟通策略和领导力调整的最终结论看到的生物技术公司可以期望的结果：

1.转向以公众为中心的透明度和科学辩论

2. CBER优先事项的重新调整：加速细胞、基因和mRNA治疗

3.政策现代化和积极主动的利益相关者参与

4.沟通驱动的监管文化

5.潜在的权衡

我们对生物技术公司的展望摘要

获奖者：

同意：

资料来源：

（文本中的其他参考文献如内联引用。）