2024年全球十大临床试验失败案例：创新与风险的博弈

临床试验是新药研发过程中至关重要的一环，但并非所有试验都能取得成功。2024年，全球生物医药行业见证了多起备受瞩目的临床试验失败案例。这些失败不仅让企业付出了巨大的经济代价，也为行业提供了宝贵的经验教训。

01

Emraclidine

适应症：精神分裂症

研发企业：艾伯维

靶点：M4选择性正向变构调节剂（M4-selective positive allosteric modulator）

2024年，全球制药巨头AbbVie以87亿美元收购了Cerevel Therapeutics，获得了其精神分裂症药物emraclidine的控制权。然而，仅仅在收购完成约100天后，AbbVie便宣布Emraclidine在两项II期临床试验中未能达到预期效果，这一消息引发了业界的广泛关注。Emraclidine是一种M4选择性正向变构调节剂，旨在通过调节大脑中的M4受体来改善精神分裂症患者的症状。AbbVie对Cerevel Therapeutics的收购被视为其在神经科学领域的重要布局，尤其是考虑到Bristol Myers Squibb（BMS）通过收购Karuna Therapeutics获得的精神分裂症药物Cobenfy（KarXT）在临床试验中取得了成功，并已获得FDA批准。AbbVie显然希望emraclidine能够复制Cobenfy的成功，甚至超越它。然而，现实却远不如预期。

02

Losmapimod

适应症：面肩肱型肌营养不良症（Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy, FSHD）

研发企业：赛诺菲/Fulcrum Therapeutics

靶点：p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂

2024年初，Sanofi以8000万美元的价格从Fulcrum Therapeutics获得了losmapimod在美国以外市场的权益。这一交易发生在III期临床试验数据公布前的几个月，Sanofi希望通过提前布局，抢占这一潜在的重磅药物市场。然而，这一赌注并未带来预期的回报，该药物在治疗面肩肱型肌营养不良症的III期临床试验中宣告失败。Losmapimod是一种p38α/β丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，旨在通过抑制p38 MAPK通路来减缓FSHD患者的肌肉退化和功能丧失。FSHD是一种罕见的遗传性肌肉疾病，目前尚无有效的治疗方法。因此，Losmapimod的研发备受关注，尤其是在罕见病治疗领域。

03

Dalzanemdor

适应症：阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病

研发企业：Sage Therapeutics

靶点：NMDA受体正向别构调节剂

2024年对于Sage Therapeutics来说并不友好，Dalzanemdor在七个月里经历了三次II期临床试验失败。这些结果对Sage打击巨大，公司原本将Dalzanemdor视为推动复兴的重要动力，但在4月份帕金森病试验失败后，这一希望受到了打击。彼时，Sage还能寄希望于另外两项研究，但到了11月，阿尔茨海默病和亨廷顿病的失败试验宣告了这款药物的“死刑”。

04

Ocedurenone

适应症：慢性肾病

研发企业：诺和诺德

靶点：非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂

诺和诺德在2023年10月向KBP Biosciences支付高达13亿美元的费用来购买Ocedurenone，向拜耳（Bayer）的慢性肾病（CKD）药物Kerendia发起挑战。但仅仅八个月后，诺和诺德的“明日之星”由于Ⅲ期试验的失败，已经造成了8.16亿美元亏损。

05

GSK3943104

适应症：单纯疱疹病毒（HSV）

研发企业：葛兰素史克

作用方式：重组蛋白疫苗

GSK候选疫苗GSK3943104未能在 2 期试验中减少复发性生殖器疱疹的发作，并最终促使管理层放弃了这项关键研究。HSV是一个未被满足的临床需求，全球约有 5 亿人受到终生无法治愈的感染。虽然这项研究失败了，但 GSK 再次保持了对该病毒的长期兴趣。该公司表示，将继续跟踪参与者以生成复发性生殖器疱疹的数据，并利用这些结果为 HSV 疫苗的未来工作提供信息。GSK取消 HSV 候选疫苗计划，可能使BioNTech 和 Moderna 成为主要受益者。

06

Vibostolimab

适应症：高危黑色素瘤术后辅助治疗

研发企业：默克

靶点：抗TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）单克隆抗体

2024年5月，默克提前终止了一项针对抗TIGIT药物Vibostolimab用于黑色素瘤的3期试验，原因是“免疫介导的不良反应”导致的高停药率。在此情况下，默克公司依然坚持推进Vibostolimab的研发，但在2024年的最后几天，默克宣布，该药剩余的两项Vibostolimab与Keytruda联合治疗的3期试验也未能达到主要终点，最终默克完全终止了Vibostolimab的研发计划。

07

Simufilam

适应症：轻度至中度阿尔茨海默病

研发企业：Cassava Sciences

靶点：丝氨酸蛋白酶 Filamin A

在这款候选药物公布III期结果的几周前，Cassava Sciences的潜在阿尔茨海默病药物就已经因为错误的原因成为了头条新闻。9月份，该公司同意支付4000万美元以结束美国证券交易委员会对其在药物IIb期数据上误导性声明的调查。Cassava在III期阿尔茨海默病测试中失败，更是引发了股价暴跌，在结果公布的那一天，股价下跌了85%。

08

Fordadistrogene movaparvovec

适应症：杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）

研发企业：辉瑞

作用方式：基因疗法

一项名为CIFFREO的临床试验评估了4至7岁行走男孩中与腺相关病毒的基因疗法。该研究采用了交叉试验设计，但在一名参与相关II期试验的小男孩死亡后，辉瑞暂停了与交叉部分相关的剂量。2024年6月，辉瑞透露III期试验未能达到其主要目标，即与安慰剂相比，在一年治疗后改善运动功能。关键的次要终点，如10米跑/走速度和起身时间，也未能显示出fordadistrogene movaparvovec与安慰剂之间的显著差异。7月，辉瑞削减了fordadistrogene movaparvovec研发管线，该药给公司的季度财务造成了2.3亿美元的亏损，引发了公司在北卡罗来纳州的裁员。

09

Xevinapant

适应症：头颈部鳞状细胞癌

研发企业：默克

靶点：抗凋亡蛋白（apoptosis protein）抑制剂

默克集团在2024年初手握两款潜在的重磅药物，但在3月，其中一款BTK抑制剂Evobrutinib因两项3期试验失败而折戟沉沙。这使得另一款药物Xevinapant承受了更大的压力，但遗憾的是，该药物的3期试验也没有达成主要目标——延长头颈部癌症患者的无进展生存期。不过，默克集团在2024年还是迎来了一些好消息，CSF-1R抑制剂Pimicotinib在一项罕见且局部侵袭性癌症的3期试验中取得了成功。默克集团拥有该药物（由Abbisko Therapeutics开发）的中国权益，并有权扩大其权益范围。

10

Suzetrigine

适应症：腰骶神经根痛

赞助商：Vertex Pharmaceuticals

靶点：NaV1.8疼痛信号抑制剂

从技术上讲，Vertex Pharmaceuticals旗下的镇痛药物Suzetrigine的2期试验达到了针对脊柱疾病的主要终点，并且该药物现已获批（商品名为Journavx）用于治疗急性疼痛。然而，12月的试验结果公布后，公司股价大幅下跌，其市场负面反应堪比当年一些最大的失败案例。这项研究在102名患有腰骶神经根性疼痛的患者中测试了NaV1.8疼痛信号抑制剂Suzetrigine，结果显示疼痛评分较基线平均下降了2.02分，达到了试验的主要目标。然而，令投资者感到不安的是，安慰剂组的100名患者的疼痛评分也几乎相同地下降了1.98分。这一结果导致Vertex的股价在数据公布后不久下跌了15%。

2024年，全球生物医药行业经历了多起备受瞩目的临床试验失败案例，尽管这些试验未能达到预期目标，但它们为行业提供了宝贵的经验教训，提醒我们在创新药物的研发中，科学严谨性和风险管理至关重要。随着技术的进步和对疾病机制的深入理解，这些经验将为成功铺平道路。