生物技术圆桌会议：CRISPR是所有它被嘲笑的？

CRISPR基因编辑技术被誉为药物开发的革命性突破，使科学家能够通过修改导致遗传病的基因来治愈这些疾病。

去年秋天，当美国FDA批准了美国市场上第一款CRISPR产品Casgevy时，这项技术登上了新闻头条。Casgevy是Vertex PharmPharmticals(VRTX)和CRISPR Treeutics(纳斯达克股票代码：CRSP)开发的一种治疗镰状细胞疾病的基因疗法。在美国和欧盟监管机构批准之前，这两只股票都出现了强劲上涨，进一步激发了投资者对这项技术的兴趣。

尽管大张旗鼓，但关于这一新兴药物开发领域的问题仍然存在，包括：

为了回答这些问题，我们联系了Alpha生物技术分析师Stephen Ayers、Edmund Ingham和Terry Chrisomalis，看看他们对这个有趣的领域以及在其中工作的公司有什么看法。

您认为CRISPR被过度炒作了吗？

Stephen Ayers：尽管CRISPR Treeutics的Casgevy等针对镰状细胞疾病的突破已经获得监管部门的批准，但总的来说，我们仍处于基因治疗的非常早期阶段。关于人类基因编辑的长期有效性、现实应用、意外的基因修改和伦理辩论等挑战，应该会平衡任何过度乐观的情绪。

埃德蒙·英厄姆：我不认为这项技术被过分炒作--如果说有什么不同的话，那就是它被市场低估了。毕竟，这是诺贝尔奖获得者的技术，相当巧妙，利用了细菌对病毒的天然防御机制。在对镰状细胞疾病和输血依赖型地中海贫血的关键研究中，卡斯格维能够从功能上治愈患者，使他们免于痛苦的血管闭塞发作和定期住院，并有可能使他们活得更长、更健康、更活跃。

话虽如此，仍有许多问题需要克服。目前，患者必须接受痛苦的预适应治疗，然后才能交付工程细胞，这意味着要住院几个月，尽管这种疗法看起来很安全，但长期的副作用尚不清楚，而且围绕生育的问题令人担忧。与基因编辑机制本身一样重要的是药物的实际输送，CRISPR疗法的下一个前沿是努力实现CRISPR的体内输送，这将使患者更容易接受。如果能够实现这一点，该行业将出现爆炸式增长。

Terry Chrisomaris：CRISPR技术一点也不夸张。事实上，这种技术有很大的前景。如果你仔细想想，编辑DNA的能力本身就相当令人惊叹。用Cas9或其他切割机制切割双链DNA，以提供适当编程的编辑DNA来取代它，可以帮助治愈许多疾病。

从这个意义上来说，这并不是夸大其词，但这项技术存在一个重大问题。具体地说，由于非靶标效应和与之相关的其他安全问题，最初的Cas9蛋白被部署。例如，编辑DNA的能力是理想的，但另一方面，这种基因组编辑可能会导致细胞毒性DNA损伤。从本质上讲，试图修复有问题的DNA，可能会在不经意间损坏DNA。我不认为这种技术被过分炒作，但它肯定需要在许多关键领域进行完善。

哪些公司目前在该领域最具吸引力？为什么？

Stephen Ayers：我对Intellia Treeutics的热情仍然很高，特别是考虑到它有吸引力的估值。与CRISPR治疗公司等同行相比，它显得很划算。Intellia专注于ATTR淀粉样变性和遗传性血管性水肿等疾病，这是值得称赞的。特别是，ATTR淀粉样变性提供了一个巨大的市场机会，反映了一个重要的未得到满足的需求。该公司对CRISPR-Cas9用于体内治疗的精确使用使其与众不同。

Edmund Ingham：在我看来，CRISPR治疗公司仍然是最突出的公司。它现在是商业阶段，有一系列令人印象深刻的流水线项目，包括细胞疗法和下一代SCD和输血依赖型地中海贫血项目，这些项目将减轻预适应负担，最令人兴奋的是，体内项目正在慢慢结出硕果。

许多分析师认为Editas Medicines(纳斯达克股票代码：EDIT)的镰刀细胞计划可能是同类中最好的，尽管进展非常缓慢，而BEAM治疗公司(BEAM)基础编辑的潜力是令人兴奋的。我也喜欢Verve Treateutics(VERV)，它与制药巨头礼来(LLY)合作，在体内领域取得了令人兴奋的进展，靶向PCSK9和Angptl3基因，治疗心血管疾病。

然而，从全面的角度来看，CRISPR治疗公司仍然是我的首选。强大的管理，极其充足的资金，具有被证明的执行能力，以及第一家获得CRISPR疗法批准的公司。该公司首席执行官萨马思·库尔卡尔尼博士谈到了他的目标，即将公司转变为市值250亿美元、成功的商业阶段制药公司，我相信这一雄心是可以实现的。

Terry Chrisomalis：我相信Editas Medicine将是CRISPR领域最具吸引力的公司，我相信情况就是这样，因为它部署了分化的核酸酶。怎么会这样？这是因为，虽然它确实使用Cas9作为一种核酸酶来切割DNA和基因编辑，但它也使用了另一种称为Cas12a的核酸酶。这两家公司都使用细菌来切割DNA，这是CRISPR技术的一部分，但关键是，由于Cas12a核酸酶，这家公司可以针对更广泛的疾病。

我认为Editas Medicine是这一领域最具吸引力的公司的另一个原因是，除了Cas12a核酸酶开发外，它还是CRISPR某些专利权的独家许可证获得者，用于制造人类药物。这包括由哈佛大学、布罗德研究所、麻省理工学院和洛克菲勒大学拥有和共同拥有的Cas9专利财产。这是2022年做出的专利决定，目前Editas将因此受益匪浅。Vertex PharmPharmticals不得不与Editas达成协议，以获得Cagevy的非独家Cas9。

我认为这种生物技术在这一领域最具吸引力的最后一个原因是，这是因为在美国更快地将Reni-cel用于重症SCD患者的上市批准。也就是说，1/2/3阶段的研究将被允许为注册研究，在此阶段，可以在获得关键积极数据的基础上进行BLA申请。