以打通商业闭环为前提，「锐正基因」专注非病毒载体体内基因编辑药物开发｜早期项目

文｜胡香赟

编辑｜海若镜

2023年年底，美国FDA接连批准了两款CRISPR/Cas9基因编辑疗法上市，分别为福泰制药/CRISPR Therapeutics的Casgevy和蓝鸟生物的Lyfgenia，适应症均为镰状细胞病。自此，基因编辑疗法作为一种现实可触的治疗方式，而非仅仅是一类“fancy”的科学概念的时代终于到来。

2021年时再次投身创业、成立基因编辑公司锐正基因的王永忠博士，押注的正是这样一个时代。当时，王永忠已经在任职的多家公司中接连尝试了细胞治疗、抗体药等类型的产品开发，曾推动国内首个销售额过10亿元的创新药康柏西普中美双报且成功上市

基于近20年的科学研究、产品项目运营及CEO 管理经验，目前，锐正基因针对转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白沉积病（ATTR）的在研体内基因编辑药物ART 001已进入人体临床阶段，并取得相关临床数据。此外，公司还有4款不同阶段的基因编辑疗法管线在研。

体内基因编辑更可能“打通商业闭环”

王永忠对36氪解释了选择体内基因编辑，而非更多中国企业乐于尝试的体外基因编辑技术的原因。

简单理解，体外基因编辑其实可以被视为利用基因编辑工具去赋能细胞治疗，技术相对成熟，如此前获批的Casgevy。但从可治疗的领域来讲，由于很多疾病不适用于细胞移植，这项技术存在适应症拓展问题，尤其是从罕见病到常见病；另一方面，个体化产品高昂的制备成本也注定了这类药物“很难普及到更多患者”，这与王永忠一贯的选项思路相悖。

Casgevy和Lyfgenia获批后，公布定价分别为220万美元和310万美元。有从业者对36氪提到，针对同适应症的两款产品价差近百万美元，透露出的信号是哪怕作为全球最大药物市场的美国，未来对待前沿创新产品的态度同样是追求“性价比”，这也为后来者们提供了一定方向。

“早年间，我也做过成功上市的前沿创新药物，但最终没能成功商业化，”王永忠坦言：“因此，后来无论做哪类产品，我都希望找到不仅非常有竞争力，且能实现完整商业闭环的方向。”

在他看来，这类产品首先要从“推迟疾病进展转向让疾病不再进展、甚至治愈”，形成疗效优势；其次，跳出细胞、病毒等当前“很难降到可使用价格”的思维，走非病毒或非细胞的制药方式，形成成本优势；最后则是适应症优势，即不限于罕见病，能够覆盖更多患者。

“在现有行业所知的药物类型里，能够满足上述三个条件的技术就是体内基因编辑。”

顾名思义，体内基因编辑发生于人体内，主要作用成分是2种RNA，需进入细胞后发挥作用。现阶段，经验证的基于脂质纳米微粒（LNP）递送的体内基因编辑药物，可以被制作为一类通用性的治疗性药物，能够实现大规模生产后，直接输入患者体内；此外，通过与靶向不同组织和器官的载体结合、编辑不同的靶点，这类药物可实现针对不同适应症的治疗。

但相较体外基因编辑而言，体内基因编辑对安全性的要求更高，技术难度更大，专利也相对缺乏。且技术挑战之外，CMC和临床转化等能力也是决定产品最终能否从小规模的实验室生产走向工业制造、商业化的重要因素。

这项在海外都少有人成功的技术，中国企业是如何做的？

王永忠提到，锐正基因花费了很长时间拆解体内基因编辑技术的构成单元，细致到“它无法再向下分解”。首先是核酸技术、编辑技术和递送技术三个基础大单元，继续拆分之后，比如核酸技术单元之下，包括mRNA的合成和gRNA的合成，其中mRNA合成的技术单元又会再被细分为质粒、酶、IVT三个小技术单元。

“当分解到这个程度时，我们发现，其实大部分技术单元此前虽没有在基因编辑药物上做过，但都有过同类型的工业化经验。对我们来说，这不是一个转化门槛高到没办法做的事情。”比如在gRNA的合成问题上，如何做到高纯度、长片段十分考验技术能力，锐正基因通过对gRNA的优化，在做到合成GMP级/g级长片段gRNA合成能力的同时，保证了编辑的效率，降低了脱靶概率。

据介绍，基于这些前期的铺垫工作，锐正基因现已搭建起“产业及端到端体内基因编辑技术平台”，其以LNP为载体的体内基因编辑药物研发已进入人体临床试验阶段。

此外，王永忠介绍，这种分子药的形式，也决定了体内基因编辑产品从生产和研发成本，以及药物经济学两个主要维度都存在优势。“除去规模效应带来的成本降低，一次治愈也可省去后续治疗、看护花费。预计体内基因编辑技术成熟后的价格在几十万元内。”

临床数据安全性表现良好

现阶段，以LNP为载体的体内基因编辑是全球药物研发最前沿的技术领域之一。从管线研发角度，目前已对外披露人体临床数据的企业包括锐正基因、Intellia Therapeutics和Verve Therapeutics等，主要针对ATTR。

ATTR是一种由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）不断积累引发的疾病，与TTR基因突变相关，是一种罕见遗传性疾病，可能会导致多个器官的功能受损，可通过抑制TTR基因表达得到缓解，是当前许多基因治疗、基因编辑相关概念公司早期立项的选择。据Intellia此前发布的统计，全球范围内受遗传性ATTR影响的患者规模约为5万人，野生型ATTR患者20-50万人。近期有研究表明，实际ATTR患者更多，甚至可能达到百万数量级。

但从治疗方式上来说，全球针对ATTR的治疗手段相对匮乏，且价格高昂，通常需要延续一生，疾病负担较重。基因编辑技术的“一次治愈”，能够在现有治疗方式上形成补充。

如前文所述，体内基因编辑技术对安全性的要求更高，主要体现在基因组和临床两个层面。针对前者，锐正基因的ART 001实现了在20倍饱和剂量下未出现脱靶编辑；临床层面，公司方面在今年1月的世界精准医疗大会上披露，2023年启动临床后，ART 001在实现4周将TTR降低90%以上的同时，未出现输液相关反应。较同类型产品而言“存在一定优势”。

“从病例比例上来说，这也意味着不仅现阶段的10个人中1个出现输注反应的病人都没有，未来入组病人更多时这个问题也不会发生。”

在王永忠看来，达成这个效果，离不开公司在转化能力上的优势。以前述输注反应的发生为例，可能就是制剂配方存在问题，这对于在工业界深耕数十年、擅长做转化的团队来说，算得上“基本功”。也正是这种从技术转化和产品落地反向切入的思维方式，让锐正基因在成立短短两年的时间里，快速推动了多条管线研发。

除001之外，锐正基因还有4款不同阶段的基因编辑疗法管线在研，目前均未对外披露具体靶点。但王永忠对36氪透露，其中一款有望在2024年获得临床数据，另一款或将在今年推进到临床。

据了解，针对现有研究成果，锐正基因已经在和海内外企业接触，寻找更多合作的可能性。