Tonix Pharmicals在治疗纤维肌痛的 TNX-102 SL 的第二期 3 期临床试验中公布了具有高度统计学意义和临床意义的头号结果

美国东部夏令时2023年12月20日上午10：30以PDF格式下载

TnX-102SL的3期弹性研究成功地证明了与安慰剂(主要终点，p=0.00005)相比，每天的疼痛都有所减轻

所有六个关键次要终点，包括患者总体印象、纤维肌痛特有的症状和功能障碍、疲劳和睡眠指标均有显著改善(均p≤0.001)

积极的结果支持计划在2024年下半年向FDA提交新药申请(NDA)美国估计有600万至1200万成年人患有纤维肌痛，其中大部分是女性

新泽西州查塔姆，2023年12月20日(Global Newswire)--生物制药公司Tonix PharmPharmticals Holding Corp.(纳斯达克股票代码：TNXP)(TONIX或本公司)今天宣布，评估TNX-102SL(盐酸环苯扎林舌下片)的第三阶段弹性研究在两项阳性的第三阶段临床试验中的第二项达到了其预先指定的主要终点，与安慰剂(p=0.00005)相比，显著减轻了纤维肌痛参与者的日常疼痛(表1)。在所有与改善睡眠质量、减少疲劳和改善整体纤维肌痛症状和功能相关的关键次级终点上，也看到了统计上有意义和临床上有意义的结果。此外，由于它与改善日常疼痛有关，使用TNX-102 SL的治疗显示出强大的和临床上有意义的止痛效果，大小为0.38，起效迅速，在研究的每周与安慰剂分开。TNX-102 SL耐受性良好，不良事件发生率与以前的研究相当，没有观察到新的安全信号。Tonix计划在2024年下半年向美国食品和药物管理局(FDA)提交用于治疗纤维肌痛的TNX-102 SL的新药申请(NDA)。据估计，美国有600万至1200万成年人患有纤维肌痛，其中大部分是女性。

TNX-102 SL是一种含有2.8 mg环苯扎平盐酸盐的片剂，是一种新型的中枢作用、非阿片类止痛剂，设计用于治疗纤维肌痛，每天睡前服用一次。Resilient是一项为期14周的随机、双盲、安慰剂对照的TNX-102 SL 5.6 mg试验，其中457名患有纤维肌痛的参与者在美国33个地点以1：1的比例随机与TNX-102 SL或安慰剂进行对照。所有参与者在前2周接受一片2.8 mg的TNX-102 SL(2.8 mg)或安慰剂，在其余12周增加到两片2.8 mg的TNX-102 SL(5.6 mg)或安慰剂。

2020年12月，Tonix报告了用于治疗纤维肌痛的TNX-102 SL 5.6 mg的第一个3期缓解研究的阳性结果。缓解研究达到了其预先指定的主要终点，与安慰剂(p=0.010)相比，显著减少了纤维肌痛参与者的日常疼痛，并显示了关键次要终点的活动。

Tonix制药公司总裁兼首席执行官、医学博士Seth Lederman说：“我们相信Resilient和Relipment的积极结果表明，TNX-102 SL 5.6毫克可以成功治疗纤维肌痛，并可能为Tonix公司提供十多年来第一个获得FDA批准的治疗纤维肌痛药物的机会。我们现在离为纤维肌痛患者提供一种新的一线治疗方法又近了重要的一步，这种疗法提供了广泛的症状缓解以及对慢性使用和依从性的良好耐受性。我们相信，我们已经做好了准备，将在2024年下半年根据505(B)(2)监管批准途径向FDA提交NDA，并有望在FDA批准后供应美国市场。

表1.TNX-102 SL第三阶段弹性研究的主要和次要终点结果

密歇根大学麻醉学、医学和精神病学教授、医学博士Daniel J.Clauw说：“这些数据对纤维肌痛患者来说是个极好的消息。”尽管已获批准的药物，仍然需要新的治疗方案，以更好地解决许多纤维肌痛患者在慢性基础上经历的生活质量影响。TNX-102 SL是一种非阿片类中枢作用止痛剂，其活性成分在数十年的使用中具有已知的有利的安全性。环苯扎林在许多其他关键症状领域也是有益的，包括睡眠质量、睡眠障碍和疲劳，这一事实将受到纤维肌痛患者的赞赏，他们不仅与疼痛作斗争，而且还与多种其他症状作斗争。

Tonix制药公司首席医疗官格雷戈里·沙利文评论说：“这些来自Resilient的积极数据和以前的缓解，在疼痛、睡眠和疲劳方面与安慰剂显著分离，增加了对TNX-102 SL提出的改善睡眠质量以改善纤维肌痛症状影响的机制的支持。使用我们专有的Protectic和Angstro技术的TNX-102 SL的舌下配方是我们治疗模式中不可或缺的一部分。这些技术使环苯扎林能够通过粘膜输送，具有独特的药代动力学特性，包括在服药后迅速吸收和绕过首过肝脏代谢。我要感谢有弹性的研究参与者及其家人和照顾者，以及研究人员和他们辛勤工作的工作人员，他们都使这项试验非常成功。

Resilient研究的Topline结果摘要

Resilient研究在预先指定的主要疗效终点上实现了统计学意义：TNX-102SL 5.6 mg(LS平均值[SE])与安慰剂(-1.2[0.12]单位)的每日日记疼痛严重程度数字分级量表(NRS)评分与基线相比的变化，采用多重归因的混合模型重复测量(LS平均值[SE]差：-0.7[0.16]单位，p=0.00005，表1)。此外，所有预先指定的主要终点的敏感性分析均有统计学意义(p<0.001)。图1显示了在为期14周的研究中，所有周的疼痛都有所减少，每周的名义p<0.01。注意，在给药的所有周中，从安慰剂中分离出来的作用在第一周迅速开始。

缩写：LS=最小二乘；NRS=数字等级；SE=标准误差

通过另一种标准的统计方法，即30%的应答者分析，进一步证实了疼痛在统计学上的显著改善，其中45.9%的人使用积极的药物，27.1%的人服用安慰剂，疼痛减少了30%或更多(皮尔逊卡方检验；比例差异[95%CI]：18.8%[10.1%，27.4%]；名义p<0.001)。

TnX-102SL在所有六个预先指定的关键次级疗效结果指标(表1)上显示出统计学意义(p≤0.001)。

与已提出的TNX-102 SL通过改善睡眠质量而治疗纤维肌痛的机制一致，TNX-102 SL通过两个主要指标显示出统计上显著的睡眠改善。在每日日记睡眠质量评级中，TNX-102SL组的睡眠质量改善(-1.8[0.12]个单位)明显大于安慰剂组(-1.2[0.12]个单位；LS平均[SE]与安慰剂组[SE]之差：-0.6[0.17]个单位；p<0.001)。对于PROMIS睡眠障碍测试仪，TnX-102SL在T分数上也比安慰剂有显著的改善(LS平均值[SE]与安慰剂相差-4.2[0.79]个单位；p<0.001)。疲劳是纤维肌痛的另一个主要症状，对生活质量有重大影响。与安慰剂相比，TnX-102SL在Promis疲劳仪T-Score(-3.0[0.77]个单位；p<0.001)方面有显著改善。

纤维肌痛影响问卷修订版(FIQ-R)是一个包含21个条目的自我评估工具，用于评估纤维肌痛的功能水平、总体影响和症状，症状和功能领域是RESILT的关键次要终点。在第14周的FIQ-R症状领域，服用TnX-102SL的患者的改善显著大于服用安慰剂的患者(LS平均[SE]与安慰剂的差异：-7.7[1.62]，p<0.001)。同样，TnX-102SL对FIQ-R功能有更大的改善(LS平均值[SE]与安慰剂相比：-5.4[1.66]，p=0.001)。虽然不是关键的次要疗效终点，但在FIQ-R影响领域，TNX-102SL也与安慰剂分开(名义p=0.001)。这些结果，以及对改善睡眠和疲劳的强劲效果，表明纤维肌痛综合征的症状覆盖范围广泛。

第三阶段弹性研究的安全结果

在Resilient研究中，TNX-102 SL耐受性良好，与之前的试验一致，没有观察到新的安全信号。在被随机分配到TNX-102 SL组和安慰剂组的参与者中，分别有81.0%和79.2%的人完成了14周的服药期。根据先前的TNX-102 SL研究的预期，给药部位反应是最常见的报道的不良事件，并且在TNX-102 SL治疗组中更高(表2)。口腔和口腔感觉减退，或舌和口麻木或刺痛，产品味道异常(典型的剂量后回味苦涩)，以及舌头不适几乎总是与剂量有关的局部影响，在大多数情况下瞬时表现(<60分钟)。这四种口服不良事件以及新冠肺炎、嗜睡和头痛的发生率都在3.0%或更高的出现在治疗中的不良事件只有这四种(表2)。在接受TNX-102 SL治疗的患者中，有6.1%的患者因不良事件导致研究提前中止，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为3.5%。在5名患者中总共发生了7起严重不良事件，其中5起发生在安慰剂组的3名患者身上，其中2例发生在TNX-102 SL组。在TNX-102SL组的两名患者中，一名是肾癌，被认为与研究药物无关，另一名是急性胰腺炎，在服药完成14天后发病，据报道可能与研究药物有关。

表2.治疗--紧急不良事件发生率为3%或更高

*安全人口

性功能改变问卷简表(CSFQ-14)可作为评估性功能潜在不良影响的安全措施。在女性中，与安慰剂组(协方差分析名义p=0.010)相比，TnX-102SL组在第14周的CSFQ-14总分有所改善(表明性功能更好)。这可能表明，与有效抑制5-羟色胺再摄取的药物治疗相比，这是一个重要的耐受性优势。男性在安全人群中的比例较低(<5%)，无法对CSFQ-14数据进行有意义的分析。

关于第三阶段弹性研究

Resilient研究是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估TNX-102 SL(盐酸环苯扎林舌下片)治疗纤维肌痛的有效性和安全性。这项双臂试验在美国33个地点随机抽取了457名参与者。头两周的治疗包括磨合期，在此期间参与者开始服用TNX-102 SL 2.8 mg(1片)或安慰剂。此后，所有参与者在剩下的12周内增加剂量，服用TNX-102 SL 5.6 mg(2x2.8 mg片剂)或两片安慰剂。主要终点是从基线到第14周的每日日记疼痛严重程度评分变化(TNX-102 SL 5.6 mg与安慰剂相比)(使用每日数字评级量表评分的每周平均值)，采用混合模型重复测量并进行多次归因分析。

有关详细信息，请参阅ClinicalTrials.gov标识符：NCT05273749。

关于纤维肌痛

纤维肌痛是一种慢性疼痛障碍，被认为是中枢神经系统内感觉和疼痛信号放大的结果。据估计，美国有600万至1200万成年人患有纤维肌痛，其中大部分是女性。纤维肌痛的症状包括慢性广泛性疼痛、非恢复性睡眠、疲劳和晨僵。其他相关症状包括认知功能障碍和情绪障碍，包括焦虑和抑郁。患有纤维肌痛的人日常活动困难，生活质量受损，经常致残。医生和患者报告说，他们对目前销售的产品普遍不满意。

关于TNX-102 SL

TNX-102SL是一种获得专利的盐酸环苯扎平舌下片剂，由于绕过了首过的肝脏代谢，它提供了快速的经粘膜吸收，并减少了长半衰期活性代谢物去甲环苯扎平的产生。作为一种多功能药剂，在5-羟色胺能、α1-肾上腺素能、H1-组胺能和M1-毒扁豆碱能胆碱能受体上具有强大的结合和拮抗活性，TNX-102SL正在开发中，可用于治疗纤维肌痛、纤维肌痛型长冠状病毒病(正式称为新冠肺炎的急性后遗症)、酒精使用障碍和阿尔茨海默病的躁动。多伦多大学精神病学和医学荣誉退休教授、多伦多大学睡眠和时间生物学中心创始主任Harvey Molfsky博士首次认识到非恢复性睡眠在纤维肌痛发病机制中的核心作用1，2。我们的计划基于Iredell W.Iglehart III博士随后的开创性工作，他认识到以睡眠为重点的环苯扎林治疗方案具有针对非恢复性睡眠的潜力，并导致3级综合征纤维肌痛的改善。由救济治疗控股股份公司全资子公司APR应用药物研究公司的Giorgio Reiner领导的团队，以及Redox分析科学公司的Marino NeBuloni教授和Patrizia Columbo教授与Tonix合作发明和开发了这些基本技术。美国专利商标局于2017年5月授予美国9636408号专利，2018年5月授予9956188号专利，2018年11月授予10117936号专利，2019年7月授予第10,357,465号专利，2020年8月授予10736859号专利。专利中要求的保护性保护共晶配方和Angstro-Technology配方是东尼克斯专有的TNX-102 SL成分的重要组成部分。这些专利预计将在NDA批准后为TNX-102 SL提供2034/2035年前的美国市场独家经营权。此外，Tonix还在等待但尚未颁发的美国专利申请涉及CBP-HCl的跨粘膜吸收，美国市场独家专利预计将持续到2033年，用于治疗纤维肌痛的主要抑郁障碍，预计将在2032年之前获得美国市场独家专利，以及用于治疗纤维肌痛疼痛的专利申请，美国市场独家专利预计将持续到2041年。

1摩尔夫斯基等人，《精神病学医学》1975；37：341-51。2摩尔多瓦·H和斯卡里斯布里克·P.精神病医学1976；38：35-44。3伊格尔哈特IW。2003年；美国专利6,541,523号。

东尼克斯制药控股公司*

Tonix是一家生物制药公司，专注于将治疗药物商业化、开发、发现和许可，以治疗和预防人类疾病和减轻痛苦。根据与Upsher-Smith实验室签订的过渡期服务协议，我们的商业子公司Tonix Medicines销售扎维新(舒马曲坦注射剂)3毫克和托西姆拉(舒马曲坦鼻喷剂)10毫克，这些产品于2023年6月30日从Upsher-Smith实验室获得。Zhold、SymTouch和Tosymra分别用于治疗成人有或无先兆的急性偏头痛。Tonix的开发组合由中枢神经系统(CNS)、罕见疾病、免疫学和传染病候选产品组成。Tonix的CNS开发组合包括治疗疼痛、神经学、精神病学和成瘾疾病的小分子和生物制剂。Tonix的领先开发中枢神经系统候选药物TNX-102 SL(盐酸环苯扎林舌下片)已经完成了两项治疗纤维肌痛的阳性3期研究。Tonix打算在2024年下半年与FDA会面，并提交一份NDA，以批准TNX-102 SL用于治疗纤维肌痛。TnX-102SL也正在开发中，用于治疗纤维肌痛型长冠脉综合征，这是一种急性新冠肺炎后的慢性疾病，2023年第三季度报告了TOPLINE结果。在研究者发起的INDS下，学术合作者正在研究TNX-1900(鼻内增强催产素)，用于暴饮暴食障碍、儿童肥胖症、自闭症患者的骨骼健康和社交焦虑障碍。TNX-1300(可卡因酯酶)是一种用于治疗可卡因中毒的生物制剂，已被FDA授予突破性治疗称号。Tonix的罕见疾病开发组合包括用于治疗Prader-Willi综合征的鼻腔增强催产素(TNX-2900)，预计将于2024年第一季度启动对TNX-1300的第二阶段研究。TNX-2900已被FDA授予孤儿药物称号。Tonix的免疫学开发组合包括用于解决器官移植排斥反应、自身免疫和癌症的生物制剂，包括TNX-1500，这是一种针对CD40配体(CD40L或CD154)的人源化单抗，正在开发用于预防同种异体移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。TNX-1500的第一阶段研究于2023年第三季度启动。Tonix的传染病产品线包括TNX-801，这是一种正在开发的预防天花和mpox的疫苗。TnX-801还可用作包括TnX-1800在内的其他传染病的活病毒疫苗平台或重组痘疫苗平台，作为预防新冠肺炎的疫苗。在2023年第四季度，TNX-1800被美国国立卫生研究院(NIH)、国家过敏和传染病研究所(NIAID)项目NextGen选中，纳入第一阶段临床试验。传染病开发组合还包括TNX-3900和TNX-4000，这是一类广谱小分子口服抗病毒药物。

*Tonix的产品开发候选药物是研究用新药或生物制品，尚未获得任何适应症批准。

Zhold SymTouch和Tosymra是Tonix Medicines的注册商标。所有其他商标均为其各自所有者的财产。

本新闻稿和有关Tonix的更多信息可在www.tonixpharma.com上找到。

关于氧化还原-分析科学源

Redox是一家独立的CRO公司，总部设在意大利蒙扎，为制药公司提供研发活动和客户分析支持已有30多年。在超过25年的时间里，分析活动已经通过了国家和国际机构(欧洲药品管理局、意大利药品管理局、FDA等)的认证。其中一项主要活动就是开发新药产品，以便在提高药效的同时，提高新药物质的稳定性，降低成本。几种独特和复杂的分析技术和设备被用于支持研究和开发战略，重点是在短时间内达到最佳和有效的药物配方。30多名专业人员致力于我们的努力，许多项目正在与制药行业以及意大利和国际大学合作进行。

欲了解更多有关Redox的信息，请访问www.Labredox.com。

关于救济治疗控股公司的全资子公司APR应用药物研究公司

救济治疗公司是一家商业阶段的生物制药公司，致力于推进治疗范例，提高疗效、安全性和便利性，以造福于患有特定专科和罕见疾病的患者的生活。Relipment Treeutics的产品组合提供了市场上创收的产品、我们专有的全球专利Physiomimic和TEHCLO平台技术以及由三个核心治疗领域的风险降低资产组成的有针对性的临床开发流水线：罕见代谢疾病、罕见皮肤病和罕见呼吸道疾病。此外，救济治疗公司正在通过许可和分销合作伙伴将几种传统产品商业化。救济治疗公司的使命是为患有罕见疾病的人提供治疗缓解，并由一支由拥有广泛研究、开发和罕见疾病专业知识的久负盛名、经验丰富的生物制药行业领导者组成的国际团队推动。救济治疗公司总部设在日内瓦，在瑞士巴尔纳、德国美因河畔奥芬巴赫和意大利蒙扎设有办事处。救济治疗公司在瑞士证券交易所上市，股票代码为RLF。

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前瞻性陈述

本新闻稿中的某些陈述属于1995年《私人证券诉讼改革法》所指的前瞻性陈述。这些陈述可以通过使用“预期”、“相信”、“预测”、“估计”、“预期”和“打算”等前瞻性词汇来识别。这些前瞻性陈述是基于Tonix公司目前的预期，实际结果可能与此大不相同。有许多因素可能导致实际事件与这些前瞻性陈述所表明的情况大不相同。这些因素包括但不限于与未能获得FDA批准或批准或未遵守FDA法规的风险；与任何产品未能成功上市相关的风险；与候选产品临床开发的时机和进度相关的风险；对额外融资的需求；专利保护和诉讼的不确定性；政府或第三方付款人报销的不确定性；研发力度有限和对第三方的依赖；以及激烈的竞争。与任何正在开发的药物一样，新产品的开发、监管批准和商业化存在重大风险。东尼克斯不承担更新或修改任何前瞻性陈述的义务。投资者应阅读2023年3月13日提交给美国证券交易委员会(SEC)的截至2022年12月31日的Form 10-K年度报告中列出的风险因素，以及在2023年3月13日或之后提交给SEC的定期报告。Tonix的所有前瞻性陈述都明确受到所有此类风险因素和其他警告性陈述的限制。此处提供的信息仅包含截止日期的信息。

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发布于2023年12月20日