BioNTech密集“进货”国产ADC药物：国内创新药企如何实现“弯道超车”？

转自：药时空

随着ADC药物赛道站上风口，近期国内外ADC药物企业大动作频频。

10月12日，苏州宜联生物宣布已与BioNTech达成战略合作和全球许可协议，BioNTech正在开创针对癌症和其他重症疾病的新疗法。双方将合作开发靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的下一代抗体偶联药物候选产品（“ADC”）。

根据协议条款，宜联生物将授予BioNTech其所拥有的一款ADC产品在全球范围内（不包括中国内地、香港和澳门）开发、制造和商业化的独家权利。BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。

需要指出的是，今年以来，BioNTech已先后与包括宜联生物在内的5家国内Biotech达成了6笔授权引进合作交易，已披露交易潜在的总金额超过25亿美元，其中涉及4款ADC药物。

此外，近期先声药业也发布公告称，已与嘉兴安谛康生物科技有限公司就抗流感创新药ADC189订立合作协议。根据协议条款，先声药业将获得该产品流行性感冒适应症在中国的独家商业化权益。先声药业表示，本次合作将进一步提升在抗感染领域的产品布局，体现抗感染领域商业化协同效应。

百济神州在今年下半年也宣布与Biotech企业映恩生物达成一项独家选择权和授权合作协议，百济神州获得一款在研、临床前ADC药物的全球开发和商业化权利，该药物将用于治疗特定实体瘤患者。映恩生物将有权获得高达13亿美元的额外付款，以及分级特许权使用费。在行使选择权后，百济神州将拥有这款药物在全球的开发、生产和商业化权利，而映恩生物将负责开展该药物在IND递交前的所有临床前研究，并支持百济神州未来的IND申请。

从消息面来看，今年以来国内外ADC领域一片热火朝天。而据西南证券研报，仅国内就有170余个ADC药物在研，其中进入临床阶段的近60个。不过，也可以发现，退出ADC市场的企业也不在少数。例如，8月23日，艾伯维更新了管线，从其产品线中删除了2条ADC管线，包括ABBV-011和与辉瑞合作的ABBV-647；此前云顶新耀也对外表示，将砍掉ADC加码mRNA赛道；港股上市公司东曜药业也发布公告宣布，终止HER2靶向ADC（抗体偶联药物）TAA013在中国的III期临床试验研究及开发。

如此，ADC赛道究竟是否适合加码投资？

ADC“内卷”

从当前市场形势来看，ADC风口已经来袭，从受热捧的程度来看，或许正成为下一个PD-1。而这主要也得益于ADC临床效果显著超越化疗疗法，拓宽加深靶向疗法应用范围。从诸多临床研究结果可及，ADC相较于化疗药物毒性更可控，新一代ADC取得了显著优于化疗疗法的临床治疗数据。

相较传统靶向疗法，ADC进一步拓宽了治疗人群：应用于未被传统靶向疗法覆盖的新靶点；针对老靶点，应用于对传统靶向疗法不响应的患者；针对老靶点，拓展靶点蛋白表达量较低的患者群体。另外，生物制药技术的发展推动ADC进入高速发展阶段，使之成为目前抗肿瘤新药研发热点之一。尤其在肿瘤治疗领域，ADC的研发持续增长，正在引领一个新的靶向治疗新时代。

摩根大通中国投资银行联席主管刘伯伟近日在接受21世纪经济报道记者采访时表示，ADC药物从技术研发上来看，具有很高的难度，这是一种需要把大分子（NT靶点）跟一个非常有毒性小分子连结在一起的药物，同时需要具有较强的稳定性、安全性，在工艺开发上具有非常高的门槛。这也使得，ADC尽管不是一个最新的赛道，但十多年来，ADC领域获批的药物较少，产业并未得到显著的发展。直到最近几年，HER2靶点取得巨大的成功，使得这一产业进入了高速发展期。

“中国药企在化学工艺方面有很多较为出色的工程师，在技术领域方面也有很多的积累，所以这也是为什么中国企业在ADC领域目前已经在加速追赶并且超过某些全球的企业，实现了‘弯道超车’。”刘伯伟介绍，从数据表现来看，2022年至2023年上半年，全球范围内进行ADC赛道布局的企业中，中国企业一共有35个项目在推进，美国企业有25个项目在推进，单从数量表现来看，中国企业在项目“出海”以及转化方面，已经在全球浪潮中进展较快。

根据CDE数据显示，中国ADC领域研发进展快速，目前在研管线数量已占到全球近40%；企业研发管线目前仍集中于如HER2等经验证的成熟靶点；聚焦领域基于主要在研靶点和高发癌种方面，全球管线主要关注乳腺癌和血液瘤，中国目前仍聚焦肿瘤，开始向自身免疫疾病等拓展。另据智慧芽新药情报库检索显示，国内159家企业/机构都在布局ADC这一赛道，涉及药物数量高达318款。

中国药企在布局ADC领域有两种主要形式，一是自研，以百奥泰BAT8001为代表的第一代简单模仿罗氏的T-DM1，不过，其已经终止研发；后有荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药等。另一种是通过授权引入，如齐鲁制药的EpCAM免疫毒素（授权自Sesen Bio）、新码生物的ARX788（授权自Ambrx）、瓴路药业的Lonca（授权自ADC Therapeutics）和华东医药的FRα ADC（授权自Immunogen）等。

此外，在国内市场加速发展之际，也使得国际间的合作愈发普遍。2021年8月，荣昌生物与西雅图基因（SeagenInc.纳斯达克：SGEN）达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其ADC新药维迪西妥单抗，这也是中国第一笔对外授权的ADC项目，自此之后，开启了国产ADC海外授权之路。

而在2022年12月底，科伦药业宣布与默沙东达成了7个不同在研临床前ADC候选药物项目的独占许可及合作协议。交易商务条款包含1.75亿美元不可退还首付款，最高不超过93亿美元的开发及商业化里程碑付款，以及产品上市后销售净额提成，成为迄今为止由中国公司获得的最大生物制药对外许可交易之一，也打开了适应症开发、国际市场拓展的广阔空间。 

有券商医药行业分析师对21世纪经济报道表示，中国创新的发展与生物科技行业的崛起，也使得大型跨国企业认为在中国是有很多的机会可以和外部的合作伙伴携手。而外部企业选择合作伙伴的标准主要有两方面，一方面，双方是否拥有相同的价值观；另一方面，就是会看合作伙伴的科学实力，看本土企业能否把科学变成真正的创新。

打通壁垒

随着前沿科学和生物科技的进步，ADC药物的边界在不断拓展，通过对传统意义上的ADC药物进行靶点、抗体创新、毒素连接子创新，以及偶联技术创新，目前已经涌现出了许多新型的偶联药物，包括抗体放射型同位素偶联物（ARC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC,包括抗体-siRNA偶联物）、抗病毒偶联药物（AVC）、多肽药物偶联物（PDC）等。

目前ADC主要聚焦的适应症是癌症。而前述的ARC、AOC、PDC等新型药物的出现拓展了XDC的适应症范围。癌症之外，这类药物还有望给心血管、糖尿病、自身免疫性疾病、罕见病等患者带来治疗选择。

不过，药物开发始终是九死一生的险途，ADC的复杂结构更使得研发与生产面临诸多挑战。也是因为挑战重重，不少企业折戟于这一赛道。

例如，今年7月，ADC Therapeutics宣布终止一项2期LOTIS-9临床试验，此项临床是评估CD19 ADC药物Zynlonta和利妥昔单抗（Lonca-R）联合治疗先前未经治疗的虚弱的弥漫性大B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者的疗效。ADC Therapeutics更是曾经宣布由于7名患者死亡，暂停该试验的入组。导致患者死亡的安全事件包括肺炎、急性呼吸衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、呼吸困难和缺氧。

此外，Mersana也在今年公布，由于发生5级致命不良事件，其XMT-2056的I期试验被FDA暂停。XMT-2056是一种针对HER2新表位的STING激动剂ADC。XMT-2056主要通过肿瘤驻留免疫细胞和肿瘤细胞中的STING信号激活先天免疫系统。通过利用ADC策略，可以实现STING激动剂的全身给药和肿瘤靶向递送。

这也是由于，ADC的技术挑战是多方面的。有药企高管介绍，首先，确定合适的分子，ADC的药物设计很重要，小分子的选择和payload-linker的优化，这是第一步。其次，ADC的CMC策略和工艺的要求很高，开发中的纯度和稳定性都会给ADC成药性带来挑战，选对工艺开发路线很关键。再者，ADC商业化意味着放大难度，大分子和小分子在放大的过程中均面临技术上的多重挑战。ADC产品均质性、纯化、生产环境及操作安全等问题都是商业化生产中不可避免的挑战。不同团队之间资源能力无缝配合至关重要。

ADC商业化生产是从战略高度的一个综合考量，技术难点是其中一个部分，对于生物制药企业来说，更是一个长期的决定，需要根据公司发展的策略和外部可用的资源，快速达成管线推进和业务发展的目标。

另外，ADC的临床和商业化生产是一个行业的共同挑战。针对高活分子的生产，无论在厂房设计还是一线运营方面都有严格的要求，这也成为提升药物生产成功率和合规性的一大关键。

“ADC尽管已经发展多年，但依旧是一个比较新的领域，而且又是结合大分子小分子，所以企业需要有小分子的研发能力，又需要有大分子研发能力。而且做ADC项目本身就难度要更大，所以基于这个原因的话，ADC公司自己建厂的很少，很多跨国公司ADC都是外包，由此变成80%ADC项目都是通过CDMO企业推进研发进程。如果企业自身研发推进，难度较大。”上述券商分析师表示，ADC药物的生产过程实际上也非常难，这类药物涉及到交叉学科问题，全球药企几乎没有几家能够真正实现自主研发生产。

也有临床专家对21世纪经济报道指出，ADC药物中小分子化学药的颗粒度，纯度有的时候差一点点可能就会影响它的晶型，直接导致ADC药物的结果不一样。做化学药的认为这个指标可能根本不相关的事，但最终还是会影响ADC药物的纯度，甚至会影响药物生产。

“我们碰到过一个ADC项目的纯度差了0.1%，但是药物生产的收率差80%-90%。所以国内很多企业说自己ADC研发实力很强，平台过硬，但真的是需要用大规模生产来证明，也要用更多真实数据来证明。”上述临床专家说。

这也意味着，在ADC赛道，还有诸多难题待解，面对患者未被满足的临床需求，行业需要召唤新技术、新理论、新策略，如此也急需驱动技术进一步实现创新发展。