百济神州的研发创新底蕴

创新是医药行业转型升级的内驱力和发展主线，也是支撑中国企业参与全球竞争的制胜法宝。在过去的几年时间里，包括百济神州在内的生物制药创新探索者在政策、资本、人才的助力下，获得了不少蜚声国际的研发成果，其中的佼佼者又当属创下诸多里程碑以及集众多美誉于一身的泽布替尼。对百济神州来说，泽布替尼应该算是这家国际化公司上一个创新周期的产物，外界对于百济神州的后续创新产品仍抱有较大的期待。近期，百济神州召开了投资者研发日活动，吸引了众多投资人和行业人员参与。会议上，百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士、百济神州血液学首席医学官Mehrdad Mobasher医学博士及公共卫生硕士和百济神州实体瘤首席医学官Mark Lanasa医学博士分别介绍了百济神州重点创新药项目的研发进展，包括开始显示出临床优势潜力的BCL-2抑制剂、BTK CDAC等产品，以及B7-H3 ADC、EGFR CDAC等多款首次亮相的候选药物，清晰呈现了百济神州在创新产品布局上的代际传承思路，也让人感受到百济神州全球领先级别的规模化创新研发实力。

概括来说，BTK抑制剂泽布替尼在ALPINE研究中挑落伊布替尼让其Best-in-Class（BIC）的光环愈发耀眼，替雷利珠单抗在众多国产PD-1产品中脱颖而出，维持强劲的增长态势。这两款质地过硬的创新产品既是百济神州未来业务高速增长的发动机，也是百济神州在血液肿瘤和实体瘤领域进一步深入布局的压舱石。以此为根基，百济神州管线中其他技术底蕴丰富且处于不同开发阶段的潜力产品有序推进开发，让其拥有了长期可持续的竞争力。本文也对百济神州的创新研发底蕴做一剖析，供大家参考。

血液肿瘤：以泽布替尼为基石，渐进式布局

泽布替尼是百济神州首款在全球范围内大力投入并进行自主开发的创新产品，不仅证明其具备跟制药巨头掰手腕的能力，也帮助百济神州逐步建立了血液肿瘤业务的竞争优势。基于此，持续打造和巩固自身在血液肿瘤领域的竞争优势、加强产品协同、技术创新迭代便是百济神州在血液肿瘤领域布局的首要策略，Sonrotoclax、BTK蛋白降解等项目就肩负着这样的使命。

▌BCL-2抑制剂SonrotoclaxSonrotoclax（BGB-11417）是百济神州自主开发的一款高选择性BCL-2抑制剂，相比维奈克拉不仅活性更高，同时也对BCL2 G101V突变有更好的抑制作用。Sonrotoclax还具有半衰期更短、无药物蓄积的特性，由此也会有更好的安全性。在超过500例患者的临床研究中，sonrotoclax低剂量便能产生持久的治疗响应，单药或联合泽布替尼都显示了良好的安全特性。Sonrotoclax目前正在进行多种血液瘤的临床研究，包括针对BTK抑制剂治疗进展的MCL、CLL/SLL、WM等患者群体进行的单药注册性临床研究。同时，百济神州也积极探索将sonrotoclax与其他药物联合应用，以拓展其在前线用药中的临床潜力。

此外，百济神州还在携带del(17p)/TP53基因突变的初治CLL患者中开展一项头对头的注册性III期临床研究，探索sonrotoclax相对于标准疗法的临床疗效，志在证明sonrotoclax的BIC属性。

在BGB-11417-101研究中，sonrotoclax联合泽布替尼已经在100多例初治和复发CLL患者中显示强大的临床疗效，客观缓解率（ORR）分别达到100%和94%。在94例初治患者中，截止2023年5月21日，所有患者仍在接受治疗，无一例患者出现疾病进展。而在复发患者中，完全缓解率更是高达44%。同时，在清除微小残留病灶（MRD）方面也表现出更优异的效果。这样的数据无疑令人欣喜，sonrotoclax能否续演泽布替尼的传奇也就值得期待。

▌BTK蛋白降解项目BGB-16673Sonrotoclax无疑会进一步巩固和提高百济神州在血液肿瘤领域的竞争优势，不过百济神州的谋划并不止于此。其中，BGB-16673是基于百济神州自主搭建和开发的蛋白降解平台（CDAC）研发的一款BTK CDAC产品，有望解决BTK抑制剂的耐药性问题。众所周知，小分子激酶抑制剂耐药突变一直是不可逾越的鸿沟。百济神州手握BIC潜质的泽布替尼，自然也会考虑耐药后的用药需求，但是百济神州并未布局非共价BTK抑制剂，而是直接转向BTK降解剂的开发。理论上，降解剂具有潜在解决各类耐药突变的潜力。因此，百济神州在BTK领域对多种弹头和E3连接酶进行了广泛的探索和专利布局，这样的战略选择显示了百济神州在血液肿瘤治疗领域的远见和创新能力。临床结果也显示，相对于其他BTK降解剂，BGB-16673未观察到高血压或心房颤动等不良事件，表现出更好的安全性。

同时，在接受过多线治疗的患者中（包括先前接受共价BTKi和非共价BTKi治疗后进展患者），BGB-16673显示出有希望的疗效信号和BTK的深度降解。初步的临床数据显示，BGB-16673在多种血液肿瘤中每个剂量水平下都展现出良好的总体缓解率（ORR）。

总的来说，Sonrotoclax和BGB-16673会是百济神州血液肿瘤业务赢取未来的中坚力量。Sonrotoclax不仅可以与泽布替尼联合用药展现协同优势，也能满足泽布替尼治疗后进展的部分用药需求，BGB-16673则是直接瞄准了泽布替尼耐药之后的临床需求。这两款药物，充分凸显了百济神州通过产品协同战略和渐进式策略在血液肿瘤领域的深远谋划，无疑将进一步巩固和筑牢百济神州在该领域的竞争壁垒。

实体瘤：以替雷利珠单抗为矛头，全领域进击

替雷利珠单抗是百济神州杀入实体瘤领域的攻伐之矛。作为国内首批上市的国产抗PD-1单抗，替雷利珠单抗是目前覆盖瘤种最多的产品，包括已获批的尿路上皮癌、肺癌、肝癌、MSI-H/dMMR实体瘤、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌以及胃或胃食管结合部癌(G/GEJ)等。其中，仅在肺癌领域，替雷利珠单抗就已经斩获了3项适应症，直接决定了百济神州未来布局的策略。以替雷利珠单抗为中心，百济神州打造了全方位、多层次的免疫疗法管线，旨在不断扩大免疫疗法领域的产品组合，已经覆盖TIGIT、LAG3、OX40、HPK1、DGKζ等多个潜力靶点，其中也不乏FIC（First-in-Class）和BIC（Best-in-Class）潜质的优质项目。

具体来看，非小细胞肺癌（NSCLC）成为百济神州最为着重的业务方向。本次研发日会议上，百济神州再次展示了NSCLC领域的广泛产品布局，涵盖EGFR、panKRAS、PRMT5、B7-H3、CEA、MUC1xCD16、Claudin6xCD3等多个关键靶点，涉及小分子药物、ADC、双特异性抗体等诸多药物技术类型。基于这样的NSCLC产品布局，百济神州又能拓展至胃癌、结直肠、头颈癌、乳腺癌等其他实体瘤领域，形成了创新产品泛肿瘤布局的态势增强竞争力，这也有利于百济神州肿瘤业务的可持续发展。

▌前沿技术和创新靶点的大力探索百济神州近些年投资布局了非常多的技术平台，这也使得百济神州研发管线能够维持持续的更新和竞争力。比如其CDAC技术平台在构建血液产品（BTK CDAC）的同时，完成了技术平台的验证和发展，已经开启显现助力百济神州布局多样化产品矩阵的潜力。

EGFR-CDAC项目是百济神州基于CDAC技术平台开发的第二款蛋白降解产品。EGFR突变是亚洲肺腺癌患者最常见的驱动基因，约占50%。EGFR-CDAC通过降解细胞中的EGFR蛋白来产生更持续的信号传导抑制，具有抑制多种EGFR突变以及避免EGFR与其他受体酪氨酸激酶异二聚化的潜力，从而最大限度地减少了补偿性信号传导。在临床上，EGFR-CDAC有望满足EGFR抑制剂，特别是奥希替尼治疗后进展的未满足临床需求。临床前数据显示，EGFR-CDAC表现出高度选择性，并具有中枢神经系统活性。相较于一代、三代以及四代临床EGFR小分子抑制剂，EGFR-CDAC都具有广泛突变的高活性潜力。特别值得注意的是，EGFR-CDAC是目前公布临床前数据的EGFR降解剂中，唯一涵盖L858R和Del19两大EGFR敏感突变的降解剂，这些特点有望让EGFR-CDAC在EGFR突变肿瘤治疗中显示独特的优势。

在时下比较热门的ADC和双特异性抗体技术路线上，百济神州也有着确定的谋划。汪来博士在研发日上强调：“我们将继续升级抗体发现平台，能够高效的为百济神州带来更优效的抗体。与此同时，我们已完成新一代技术ADC平台建设，已经有4个项目在IND阶段，有10个项目在开发阶段”。

从实际情况来看，每种技术平台都会率先在相对确定性的靶点上验证技术优势，然后拓展至创新靶点，从而实现持续地推出新产品。研发日上，百济神州公布了两款自主研发的分别靶向B7-H3和CEA的ADC产品，同时披露了近期刚刚达成授权合作的B7H4-ADC项目以及其他10款潜在ADC项目。这些产品布局彰显了百济神州在ADC领域加快发展步伐的决心和志向（见：炸裂的ADC赛道，百济神州谋定而动）。B7-H3是一种在肺癌、胃肠道癌、妇科癌症等多种肿瘤类型中特异性表达的肿瘤相关抗原（TAA）。在肺癌中，约有39%的肺腺癌和84%的肺鳞癌患者表达B7-H3。这种特异性表达为B7-H3在抗癌治疗和免疫治疗领域的研究提供了重要的依据。百济神州的差异化B7-H3 ADC，有望为相关肿瘤患者带来新的治疗选择。相对于第一三共的DS-7300，百济神州B7-H3 ADC采取了具有BIC潜力的差异化药物设计，包括采用亲水性Linker稳定链接的高DAR值（DAR=8）方案，以实现更强大的傍观者效应，并确保在循环中的稳定性。临床前的数据显示，B7-H3 ADC相对于DS-7300不仅提高了潜在安全性，在肿瘤模型中也有更强大的肿瘤生长抑制作用。

CEACAM5 (CEA)同样是一种在多种癌症类型中高表达的TAA。不过，SAR408701的临床疗效却差强人意，单药治疗高表达CEA的非鳞NSCLC患者ORR仅为20%，中度表达的患者则降为7%。同时，SAR408701对结直肠癌和胃癌的疗效甚微。百济神州的CEA ADC同样采取稳定的缀合体和亲水连接体设计，高DAR值(DAR=8)的TOP1抑制剂令其能够具有更好的旁观者效应，可拓展至CEA 中/低的肺癌患者和胃肠道癌症患者，并在临床前动物模型中得到验证。

同时，百济神州也公布了两款特异性双抗的研发进展。其中，MUC1xCD16A BsAb通过差异化的设计来增强免疫细胞的激活和肿瘤杀伤作用，而Claudin6xCD3 BsAb则在免疫冷肿瘤模型中显示有效性。这四款产品都将在2024年进入临床开发，有望为患者带来更优的治疗选择。创新靶标上，百济神州布局了panKRAS抑制剂以及新一代PRMT5抑制剂。其中，panKRAS抑制剂针对多种肿瘤类型中广泛存在的不同KRAS突变均具有有效抑制作用，并在诱导型 KRAS KO的成年小鼠中验证了针对KRAS突变的有效性和选择性。而PRMT5抑制剂则是第二代MTA合成致死性PRMT5 抑制剂，能够选择性杀死MTAP缺失的肿瘤细胞，避免对正常血液细胞的损害，同时还具有良好的中枢系统渗透性和理想的半衰期特性。百济神州EGFR-CDAC、panKRAS抑制剂和新一代PRMT5抑制剂将在2023年选定候选药物，预计也将于2024年进入临床研究。

▌成熟靶点CDK的守正出奇除了前沿技术（CDAC/ADC）和创新靶标，百济神州在成熟靶点CDK上也公布了一项产品布局。CDK4/6抑制剂已经成功地应用于乳腺癌的治疗，也诞生了3款重磅级产品。不过，Mark Lanasa博士指出，CDK4/6抑制剂的临床治疗功效主要由CDK4驱动，而CDK6被认为更多与治疗毒性相关。因此，百济神州开发了一款高选择性的CDK4抑制剂，期望借此进入乳腺癌领域。全球范围内目前仅有两款高选择性的CDK4抑制剂进入了临床研究阶段。百济神州的CDK4抑制剂相较于已上市的三款CDK4/6抑制剂和辉瑞的CDK4抑制剂PF-07220060具有更高的抑制作用和选择性。通过肿瘤模型和GLP的毒性研究，百济神州的CDK4抑制剂展现出强大的肿瘤生长抑制功效和良好的安全特性，未发现中性粒细胞减少和胃肠道毒性等不良反应。

百济神州：全球化创新

百济神州是一家具有深厚科学底蕴的全球性生物科技公司，在成立的十年时间里从一家小型创新药企发展成为一家涵盖研发、国际化临床开发、规模化生产和商业销售的全产业链生物制药公司。尤其值得一提的是，百济神州建立了业内规模最大、最高产的肿瘤研究团队之一，其临床前研究团队规模约1100人。同时，其在国际化临床开发方面取得了重要成就，已经基本实现了“去CRO化”，建立了全球范围内的自主临床开发能力，团队人数超3000人，覆盖全球48个地区。这样的成绩使得百济神州成为创新药企的领军企业，为全球创新药物的研究和开发模式探索和发展树立了典范。

“百创新药、济世惠民”是百济神州的创立初衷和企业愿景。百济神州正在努力通过扩大创新产品、降低临床开发费用等措施，为全世界的癌症患者提供有效、可及且可负担的临床好药。

汪来博士指出：“百济神州将在未来的18个月，推进超15款药物进入临床开发。从2024年开始的未来5年中，百济神州每年会有10个新分子进入临床阶段” 。这样的成绩不仅标志着百济神州的创新发展迈入了全新阶段，同时也直接证明百济神州研发团队在肿瘤领域已成为最高产团队之一的实力。从研发日披露的管线储备来看，百济神州确有这样的底气，包括9项小分子抑制剂、10项ADC药物、8项抗体类产品（包括单抗、双抗和三抗）、2项细胞疗法以及1项重组蛋白等在内的一系列创新产品呼之欲出。

同时，汪来博士还表示，希望加快药物从PCC到临床PoC的验证过程，把时间缩短至6个月，并降低开发成本。此外，进一步拓展在其他肿瘤治疗领域的布局，逐步扩展肿瘤研发管线。这些项目的多样性和广泛性使百济神州能够在多个治疗领域展开全面的进击，为未来的创新发展提供强有力的支持。同时，这些项目也表明，在这个充满挑战和机遇的创新药浪潮中，百济神州将以勇气和开拓的创新姿态，再一次踏浪而起，扬帆起航。