辉瑞收购Seagen背后，这几家ADC“先驱”只留下传说！

转自：一度医药

2023年开年，抗体-药物偶联物（ADC）便在全球范围内掀起轩然大波。

2月23日，康诺亚生物和乐普生物共同宣布，与阿斯利康就Claudin18.2 ADC新药CMG901达成全球独家授权协议。

2月24日，国家药监局（NMPA）官网公示，阿斯利康和第一三共联合开发的注射用德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）在国内获批上市。国内上市的ADC药物再度扩容。

此外，在默沙东收购未果后，有报道称，“宇宙第一大药企”辉瑞正在商谈收购Seagen。公开信息显示，经过20多年的探索，Seagen建立起一条优质的ADC产品管线，拥有四款已上市产品：Adcetris、Padcev、Tivdak和Polivy。

从首款药物获FDA批准上市，ADC领域开始显示出蓬勃的发展动能。在众人羡慕Seagen今日的成功之时，一度医药和你一起复盘那些不如Seagen幸运的ADC“先驱们”。

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Sesen Bio没落：

研发管线单一、弄虚作假

Sesen Bio, Inc.（NASDAQ:SESN）成立于2008年，前称Eleven Biotherapeutics, Inc.（原NASDAQ:EBIO），总部位于美国马萨诸塞州Cambridge，是一家临床阶段的生物制药公司，为癌症患者开发下一代ADC疗法。

Sesen Bio的主要研发产品是是抗体药物偶联物Vicineum（oportuzumab monatox），它由重组人源化抗肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子（EpCAM）抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成，结合癌细胞表达的EpCAM进入细胞，诱导细胞凋亡。

然而，在2021年 8 月，Sesen Bio申报的首个ADC产品Vicineum被FDA拒绝批准用于膀胱癌的生物制品许可申请（BLA）申请。这个消息对该公司造成致命打击。随后的新闻报道披露，该公司的关键临床试验中存在2000多项违规行为。随着Vicineum的未来变得不确定，Sesen已从榜单竞争力排名前五消失。

紧接着，2021年8 月 26 日，该公司已经撤回了Vicineum 在欧洲的上市申请。受此两则消息影响，Sesen 股价重挫60%多。

2022年7月18日，在Vicineum遭到FDA拒绝批准不到1年后，Sesen Bio近日宣布停止该适应症的（高风险对卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌--NMIBC）开发，受此利空消息影响，Sesen Bio股价下跌了31%，仅为0.6美元/股。目前，Sesen Bio已经从最高点4.35美元跌到现在的0.58美元（截止到2023年2月28日）。

Sesen Bio目前生存艰难，岌岌可危，由此我们得出的经验教训就是一个公司的研发产品不能太单一，把所有的希望都押在一个产品上无疑是冒险的，最重要的是不能弄虚作假。作假的临床数据不仅是对患者的不负责任，也是对投资者的不负责任，深深打击了投资者的信心。

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BioAtla股价大跌：临床疗效不佳

BioAtla, Inc.(NASDAQ:BCAB)创立于2007年，总部位于美国加利福尼亚州San Diego，是一家领先生物制药公司，在加利福尼亚州圣地亚哥和中国北京设有业务部门。BioAtla, Inc.于2020年11月13日递交IPO招股说明书，于2020年12月16日IPO上市登录纳斯达克，发行价18美元，发行940万股，募资1.692亿美金。

该公司致力于开发更安全，更有效的抗癌药物，其活性Biologics™（CAB）平台利用患病组织独特的微环境来更有效地靶向癌症。BioAtla的条件激活CAB技术本质上是一种前抗体技术，在此基础上BioAtla开发了需要控制毒性的ADC、CTLA4抗体、CD3双抗等新药，包括靶向AXL的ADC新药BA3011，靶向ROR2的ADC新药BA3021和靶向Nectin-4的 ADC新药BA3361等。

2023年1月10日，BioAtla公布了AXL ADC新药BA-3011的最新临床数据中BA-3011没有达到疗效，受此消息影响，BioAtla当天股价大跌46%，市值仅剩下1.55亿美元，截止到2023年2月28日，BioAtla的股价只有2.98美元，市值大大缩水。

到目前为止，所有的前抗体技术都没有真正完成临床概念验证，更多的时候是改善了安全性的同时，疗效也大打折扣。

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Mersana：仍未彻底走出困境？

Mersana Therapeutics, Inc.于2002年2月以名称Nanopharma Corp.在特拉华州注册成立。2005年11月，他们更名为Mersana Therapeutics，Inc.。2012年，公司资本重组，专注于为具有显著未满足需求的癌症患者提供ADCs开发。公司于2017年6月28日在纳斯达克上市，发行价15美元，上市时市值约为3.39亿美元。

Mersana的创新平台是一个高效的引擎，建立了一个强大的发现管道。与使用第一代技术开发的ADC相比，他们的平台为ADC创造了更高的安全性和有效性的机会。该公司的具有独特的linker开发平台包括DolaLock，Dolaflexin，Dolasynthen和Immunosynthen4。

Dolaflexin技术平台使用一种名为“Fleximer“的水溶性多聚体将药物分子与抗体结合在一起。这种多聚体具备高度生物相容性，可以被生物降解，能够改善ADCs中药物的水溶性，药动学和免疫原性。与传统ADCs的药物抗体比一般为3~4不同，Dolaflexin技术平台构造的ADC可以使药物抗体比达到10~12。

DolaLock技术平台能够使搭载的毒性小分子auristatin在肿瘤细胞间短暂扩散后，被代谢成仍然具有很强药效，但不能再穿过细胞膜的形态，把旁观者效应控制在一定范围内，从而获得更安全、更有效的癌症治疗。

Mersana专有的STING激动剂平台Immunosynthen可产生全身给药的ADC，在肿瘤驻留免疫细胞和抗原表达细胞中局部激活STING信号传导，释放先天免疫刺激的抗肿瘤潜力，有可能解决疗效，递送和耐受性方面的挑战。

该公司的主要研发管线upifitamab rilsodotin（UpRi）是针对NaPi2b的首创基于Dolaflexin 技术的ADC，正在UPLIFT中进行研究。

UPLIFT是一项针对铂类耐药卵巢癌患者的单臂注册试验；UPGRADE-A，一项评估UpRi与卡铂联合使用的1期试验;和UP-NEXT，一项3期临床试验，在复发性铂类敏感性卵巢癌中使用铂双联药物治疗后，UpRi作为单一疗法维持治疗。

2022年12月14日，欧盟委员会（EC）将UpRi指定为治疗卵巢癌的孤儿药。

Mersana还在开发XMT-1660，一种基于Dolasynthen靶向B7-H4的ADC，以及基于Immunosynthen的XMT-2056，一种靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC。

此外，还有很多合作公司也在使用Mersana的平台来推进其ADC管道。

2021年1月5日，Mersana Therapeutics更新了XMT-1536（UpRi）的临床数据。在1期临床的卵巢癌拓展队列中，ORR数据从2020年5月公布的35%下降至28%，安全性上有31%的患者由于治疗引起的不良反应减少剂量、推迟用药或停止治疗，39%的患者发生严重不良事件，发生了1例5级肺炎。受此消息影响，Mersana股价暴跌29%，收盘价18.7美元。

Mersana的股价经历起起伏伏，最高时达到26.8美元，现在已经回落到5.46美元（截止到2023年2月27日），但是在2023年2月28日Mersana公布最近的财报后，股价暴涨11%，收盘价到6.06美元。

Mersana公司不仅有自己独特的linker技术开发平台，而且在2022年12月22日，该宣布与德国默克（Merck KGaA）子公司就最多两个目标的新型Immunosynthen的ADCs达成研究合作和商业许可协议。2022年Mersana先后与杨森和GSK达成合作，总金额超23.6亿美元。

2023年，Mersana在投资者交流会上披露了其最新的产品开发计划，其针对卵巢癌的核心产品XMT-1536将于2023年底递交BLA申请。

目前，全球范围内呈现ADC研发火热的繁荣景象，除了已上市药物外，临床在研的超过200个，各大药企蜂拥而上，但并非每个药企都能成为最后的幸运者，尤其在资本寒冬之下，一次临床数据失败可能就会使公司遭受重创。

目前临床在研的ADC药物数量众多，但研发有同质化倾向，上市后的竞争必然十分激烈。未来如何实现差异化竞争，是产品能够脱颖而出的关键。一方面需要开发出更多靶点（如新型靶点TROP2、c-Met和PSMA等），扩大适应症范围或提升已有适应症的疗效；另一方面，针对已有的成熟靶点，通过优化linker、高效毒性小分子和提高DAR值等来发现更好的ADC药物。

参考资料：

1.Antibody drug conjugate:the “biological missile” for targetedcancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2022) 7:93

2.Yuqi Yang, Shuhang Wang, Peiwen Ma, Yale Jiang, Keman Cheng, Yue Yu, Ning Jiang, Huilei Miao, Qiyu Tang, Funan Liu, Yan Zha, Ning Li, Drug conjugate-based anticancer therapy - 3.Current status and perspectives, Cancer Letters 552 (2023) 215969

4.Https://www.bioatla.com/cab-portfolio

5.Https://www.mersana.com

作者：Ho

主编：Mars