【中银医药】2022年ASCO 亮点回顾&中国药企表现

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吉利德靶向TROP2 ADC药物Trodelvy可提高晚期乳腺癌患者PFS

试验结果表明，与标准化疗相比，使用Trodelvy（sacituzumab govitecan，戈沙妥珠单抗）可提高中位PFS，从4.0个月提高到5.5个月，6个月PFS率从30.3%提高到46.1%，12个月的PFS率从7.1%提高到21.3%，分析时OS未达到。

背景简介：TROPiCs-02是一项III临床研究，来自113个国际地区的543名局部晚期或转移性乳腺癌患者（此前接受过内分泌治疗、CD4/6抑制剂以及化疗等2-4种治疗方案）随机给予Trodelvy或标准化疗（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。主要终点是PFS，次要终点为OS。安全性方面与之前报告的一致，主要包括中性粒细胞减少和腹泻。

点评：Trodelvy是全球首个且唯一获批的靶向TROP2的ADC药物，该靶点是一类与乳腺癌预后不良相关的跨膜信号转导因子。目前Trodelvy已被FDA批准用于治疗至少接受2次治疗的晚期三阴乳腺癌患者。后续研究人员希望提高Trodelvy的用药优先级至二线，以及加速二线转移性膀胱癌的审批。云顶新耀在2019年花费8.35亿美元从吉利德引进，获得其在大中华区、韩国及部分东南亚国家的开发、注册和商业化权利。在今年的6月10日，获国家药监局批准上市，用于治疗转移性三阴乳腺癌的二线治疗，同时这也是云顶新耀在中国上市的首款产品。

阿斯利康T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌患者结果出彩，或将改写治疗标准

相比于标准单药治疗，在HR阳性人群中，T-DXd将中位PFS从5.4个月提高到10.1个月，几乎提高了一倍。中位OS从17.5个月提高到23.9个月。而且相比于总人群，HR阳性人群的改善更佳。结果展示完成后，获得了现场观众起立鼓掌赞扬这一突破性研究。

背景介绍：DESTINY-Breast04是一项双盲III期临床研究，是首个显示HER2靶向药物对HER2低表达乳腺癌患者提供获益的试验。来自亚洲、欧洲和北美的557名患者HER2低表达转移性乳腺癌患者，按2:1的比例分配接受T-DXd治疗和化疗标准治疗。其中大部分患者（89%）为HR阳性，其中58%的患者HER2表达量为IHC 1+，42%的患者HER2表达量为IHC 2+/ISH-。主要临床终点是PFS，次要终点是OS。

点评：目前的乳腺癌的治疗按HER2表达量分为3类，HER2高表达，HER2低表达，HER2阴性。自从曲妥珠单抗上市以来，抗HER2靶向治疗乳腺癌一直基于HER2“阴性或阳性”做决策。但现实情况是50%的乳腺癌患者是HER2低表达，这类患者往往在接受HER2靶向治疗时效果不佳，存在巨大的未被满足的临床需求。

T-DXd是一类靶向HER2的ADC药物，抗体端为靶向HER2的曲妥珠单抗，载荷为拓补异构酶I抑制剂Deruxtecan，可阻断癌细胞中的DNA复制。T-DXd的药物抗体比（DAR）高达8，连接子采用肿瘤选择性切割linker，具有旁杀者效应，载荷可以扩散至周边癌细胞起杀伤作用。此次的临床结果一方面直接改变了乳腺癌的临床分型和治疗方案，给HER2低表达的乳腺癌患者独立出来成为一类新的精准治疗对象；另一方面证实了ADC在肿瘤治疗中的潜力，证明只要肿瘤表达相关靶点，不论高表达还是低表达，ADC用药就有可能获益。

尼妥珠单抗联用吉西他滨改善KRAS野生型胰腺癌患者生存期

研究结果显示，接受尼妥珠单抗联用吉西他滨治疗的患者比接受吉西他滨加安慰剂治疗的患者存活时间更长（10.9 个月 vs 8.5 个月）。尼妥珠单抗联用吉西他滨组的 1 年和3 年生存率也更高（分别为 43.6% 对 26.8% 和 13.9% 对 2.7%）。中位PFS更高（4.2个月 vs 3.6 个月）。两组的客观缓解率无显著差异。

背景介绍：研究人群是来自中国的92名局部晚期或转移性的KRAS野生型胰腺癌患者，以1:1的比例随机分配接受尼妥珠单抗联用吉西他滨或吉西他滨加安慰剂治疗。主要终点是OS，次要终点包括PFS、ORR和安全性。

点评：尼妥珠单抗，商品名泰欣生，是百泰生物药业有限公司生产的一种针对EGFR的人源化比例达到95%的单克隆体，可阻断EGFR与配体的结合，并对EGFR过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗肿瘤和促凋亡作用。2008年在我国上市，是我国第一款人源化单克隆抗体药物。药物所针对的胰腺癌发病率持续上升，在中国，2020年新发病例约12.5万例，KRAS基因突变约占所有胰腺癌的85-90%，10-15%的是KRAS野生型胰腺癌患者。

ADC大放异彩，潜力重新挖掘

除了前面提到的几款国际药企的ADC药物在ASCO上大放异彩之外，国产ADC研发药企荣昌生物、乐普生物和科伦博泰也有不错的表现。

荣昌生物：维迪西妥单抗

在6月4日，维迪西妥三项关于尿路上皮癌的临床研究在会上进行了讨论。整体而言，维迪西妥不管是在联用PD-1单抗以及单药用药方面，都呈现出良好的效果。维迪西妥单抗研发代号RC48，是一款荣昌生物研发的全国产的抗HER2 ADC药物。

其中摘要4518的数据显示了维迪西妥单抗联用PD-1单抗特锐普利单抗在尿路上皮癌中的治疗效果。在39例患者中，cORR达到71.8%，其中包括3例CR和25例PR。作为对比，此前公布的维迪西妥单药治疗HER2过表达的患者ORR为51.2%，特锐普利单抗单用用药的ORR为26%。结果表明维迪西妥单抗联用PD-1单抗对在尿路上皮癌治疗方面非常有潜力，研究人员计划进一步探索其在一线治疗中的作用。

探索新靶点、突破实体瘤，细胞治疗迈向多元化发展

在本次ASCO官网披露的报告中，中国企业报导了较多新兴的CAR-T产品。包括原启生物的GPRC5D CAR-T、斯丹赛生物的GC-C CAR-T、科济药业的CLDN18.2 CAR-T以及亘喜生物BCMA&CD19双靶点CAR-T。整体来看，CAR-T产品开始朝着除CD19和BCMA以外的靶点进行着试探，在实体瘤治疗方面也在做出尝试，我国CAR-T的技术水平已经跻身国际一流梯队。

科济药业：CT041

CT041是一款针对CLDN18.2的自体CAR-T产品，也是全球唯一针对实体瘤进入验证性II期临床试验的CAR-T产品，有望成为针对CLDN18.2的first-in-class的产品。科济药业在本次ASCO会议上展示了CT041的两项成果，在进行治疗胃癌和胰腺癌的临床试验中，CT041显示出良好的有效性和安全性，其ORR不弱于CLDN18.2单抗。目前其II期临床试验正在中美两地开展。

凭借出色的表现，科济药业获得多项认定。在2020年和2021年，CT041分别获得美国FDA和欧盟用于胃癌治疗的孤儿药指定。2021年11 月，CT041 被 欧盟授予PRIME 资格；2022年1月，CT041获美国FDA授予再生医学高级疗法（RMAT）认定。

CLDN18.2（Claudin18.2）蛋白是紧密连接蛋白家族成员Claudin18的一种异构体，是一种高选择性的生物标志物，在正常组织中表达很低，在各种原发性恶性肿瘤的发生发展过程中常出现异常表达。2022年发表在《Biomarker Research》上文章显示，59.2%的原发性胰腺癌患者有CLDN18.2表达，80%左右的胃癌患者也能检测CLDN18.2表达，且胃癌患者中约30%存在CLDN18.2高表达。

目前针对CLDN18.2靶点的靶向治疗药物包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T疗法和ADC药物。目前正式进行中的临床试验（包括NMPA、NCT），有4项进行到III期，4项进行到II期，8项处于I/II期及27项处于I期临床，适应症集中在胃癌、食管癌及胰腺癌。

双抗有效性得到验证，药企加入赛道角逐

双抗指的是双特异性抗体，能够结合两种不同抗原或表位。本次展示的双抗产品主要聚焦PD-(L)1×CTLA-4、PD-L1×TGF-β和HER2双表位，以下就3项获得口头报告形式的双抗进行展示。

康方生物-AK104：AK104是靶向PD-1×CTLA-4的一种双特异性抗体。在治疗复发或转移性宫颈癌的治疗中，患者被分为3个队列。3个治疗队列中：A-15（AK-104：15mg/kg联用化药）、A-10（AK-104：10mg/kg联用化药），B-10（AK-104：10mg/kg联用化药和贝伐珠单抗），ORR分别达到了66.7%，68.8%，92.3%，联用贝伐珠单抗后显示出了更良好的有效性。目前AK104正在进行一项III期试验（NCT04982237），评估AK104加标准疗法在复发或转移性宫颈癌一线治疗中的疗效。

阿斯利康-MEDI5752：MEDI5752也是靶向PD-1×CTLA-4的一种双特异性抗体。研究人员探索了其对于一二线晚期肾细胞癌的首次人体试验治疗效果。初步结果显示，MEDI5752一线治疗肾细胞癌时可带来深度持久的肿瘤缓解，且750mg和1500mg剂量疗效相似，但低剂量耐受性更好。

Merus-Zenocutuzumab：Zenocutuzumab是一款靶向HER2-HER3 双特异性抗体，可靶向NRG1融合晚期实体瘤。NRG1融合蛋白是较为罕见的致癌因素，其结合HER3，导致HER2和HER3异二聚化致癌。本次公布的数据为II期临床试验，在79名既往接受中位为2线治疗的晚期NRG1阳性实体瘤中，ORR为34%，中位DoR为9.1个月，耐受性良好，有望为NRG阳性实体瘤提供解决方案。

新兴肿瘤潜在靶点，单抗研发新方向

除了大热的PD-(L)1单抗，近几年新兴的肿瘤靶点也显示出良好的抗癌效果和耐受性，此次的ASCO会议上更新了如BTLA、LAG-3、CD73等靶点的I期和II期等临床数据。

君实生物-Icatolimab：会上君实公布了其自主研发的靶向BTLA的重组人源化IgG4单克隆抗体Icatolimab(TAB004/JS004)，单药治疗晚期实体瘤患者的Ia期剂量递增研究结果，以及单药或与特瑞普利单抗联合治疗复发/难治性淋巴瘤的I期研究结果。研究结果显示：Icatolimab在19名可评估晚期转移性实体瘤患者的试验中，有1例PR和7例SR，且显示出良好的耐受性。Icatolimab单药或联合特瑞普利单抗治疗淋巴瘤的实验中，单药用药的25名患者观察到1例PR和7例SR；联合用药的6名患者观察到3例PR和1例SD，显示出不错的疗效。信达生物-IBI110：信达生物研发的重组全人源抗LAG-3单克隆抗体，此次在今年ASCO年会上以壁报形式报告了IBI110单药或联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤的Ia/Ib期研究，39例接受联用治疗的患者中有6例PR，ORR为19.4%，DCR为64.1%。同时，信达生物更新了IBI110联用信迪利单抗在晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期HER2阴性胃癌或胃食管交界腺癌的Ib结果，ORR分别达到了80%和76.5%，显示出良好的抗肿瘤活性。维立志博-LBL-007：LBL-007是由维立志博自主研发的抗LAG-3 IgG4亚型全人源单克隆抗体，在今年ASCO年会上，维立志博公布了LBL-007联用特瑞普利单抗治疗不可切除或转移性黑色素瘤的I期临床结果，数据显示，LBL007与特瑞普利单抗联合用药在不可切除或转移性黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和有希望的疗效，尤其是在未接受抗PD-(L)1治疗的肢端型黑色素瘤患者中，ORR达到27.3%。天境生物-尤莱利单抗：天境生物公布了CD73抗体尤莱利单抗与特瑞普利单抗联用治疗非小细胞癌（NSCLC）II期临床积极数据，并预计于2023年启动III期临床研究。尤莱利单抗单药治疗或联合治疗均展现出良好的安全性和耐受性，在一组不适合标准治疗的晚期PD-L1低表达NSCLC患者中观察到积极的疗效信号，ORR达到26%，DCR为73.7%，研究观察到疗效反应与肿瘤的CD73表达高度相关，进一步提示CD73可作为预测性生物标志物。

产品研发失败风险：本次ASCO展示产品大多数没有上市，存在后期临床数据不理想，对肿瘤没有显著性疗效或安全性数据堪忧而导致产品研发失败。研发进度不达预期风险：处于临床试验阶段的产品可能因为各种因素导致患者招募进度不及预期、试验进度放缓等结果影响产品正常上市。国际关系风险：当前较多开展的临床试验都是国际多中心试验，存在因国际关系变化而影响试验以及正常的学术交流的风险。商业化不及预期风险：产品上市后，存在商业化过程不理想，产品销售量及销售额不及预期风险。

邓周宇，医药生物行业首席分析师、大消费组组长、11年医药行业研究经验，先后供职于国海证券、国信证券、中银国际证券。广泛覆盖：行业政策、创新药、医疗服务、医疗器械、医药流通业、中药行业、互联网医疗、商业健康险研究。曾获得:金融界最佳分析师（2013）、新财富最佳分析师（2014）、水晶球最佳分析师（2014、2017公募组，2021）、金牛奖最佳分析师（2014）、金翼奖最佳分析师（2017、2018）、万得金牌分析师（2014、2016）、东方财富网100强分析师（2021）。获上海财经大学经济学硕士学位。

周海涛，中国科学技术大学材料物理与化学硕士（学硕），香港中文大学（深圳）金融工程硕士。曾在中国科学院开展科学研究，并在国际核心期刊发表论文（一作）。累计近2年生物医药板块研究经历，主要覆盖医疗器械、IVD、CRMO、新兴AIDD、生物医药上游原材料等领域。

李天成，中山大学生物工程本科，导师为哈佛前讲师，国家青年千人教授；哥伦比亚大学生物医学工程研究生，导师为哥大医学院双院院士，《Biomaterials》主编。曾在国际核心期刊ACS Publication上发表论文，毕业后在美国药企工作近3年，曾就职于纳斯达克上市药企，负责药物的开发及测试。覆盖创新药&技术。