EPIX：EPI-7386第一阶段单一疗法试验的临床最新进展，预计将于22季度…进行

David Bautz博士

纳斯达克：Epix

阅读EPIX研究报告全文

业务动态

EPI-7386第一阶段试验更新

ESSA Pharma，Inc.(纳斯达克市场代码：EPIX)目前正在进行EPI-7386的第一阶段临床试验，对象是在两种或两种以上系统疗法中取得进展的mCRPC患者，其中包括至少一种第二代抗雄激素疗法(NCT04421222)。这是一项多中心、开放标签、递增多剂量试验，主要目的是评估EPI-7386的安全性和耐受性。次要目标包括确定EPI-7386的最大耐受量，确定推荐的EPI-7386第二阶段剂量，评估EPI-7386的药代动力学(PK)，以及评估任何潜在的药物-药物相互作用。该公司目前每天给患者服用1000毫克，800毫克/天服用400毫克，每天两次，1200毫克/天服用600毫克。我们继续预计2022年上半年的临床读数。

到目前为止，在试验中看到的一个非常有希望的结果是针对01-002患者，他们最初被纳入1期试验的200 mg剂量队列。通过放射学评估，他在12周时达到了PSA50反应，病情稳定。这名患者随后获得了更深的反应(PSA80)，并被多次剂量递增。患者总共接受了72周的治疗。下面的图表显示了他们在不同治疗过程中的PSA反应历史，以及在使用EPI-7386治疗期间PSA的下降情况。

第一代雄激素受体N-末端降解剂的数据在AACR 2022上公布

2022年4月，ESSA宣布，该公司基于ANITEN的第一代雄激素受体(AR)嵌合体(ANITACNTD)降解剂的临床前数据在2022年美国癌症研究协会(™)年会上公布。可以在这里获得海报的副本。

这是该公司首次在其ANITAC计划上提供数据，该计划代表了一种瞄准AR的新手段。下图显示了ANITAC的卡通表示，它由ANITEN(一种靶向AR的NTD的化合物)通过柔性连接物连接到E3连接酶结合物组成。

ANITAC化合物与AR和E3连接酶结合后，AR被泛素化并通过泛素蛋白酶体系统(UPS)降解，如下图所示。UPS的组成部分包括：泛素(Ub)--一种由76个氨基酸组成的蛋白质，通过赖氨酸残基连接到蛋白质上，以标记蛋白质的降解；E1-Ub激活酶；E2-Ub结合酶；E3-Ub连接酶。E1将Ub蛋白转移到E2，而E3催化将Ub蛋白从E2转移到目标蛋白(Molineaux，2012)。至少四个Ub分子必须(以多泛素链的形式)连接到目标蛋白上，然后它才能被蛋白酶体识别以进行降解(Thrower等人，2000年)。由于ANITAC分子包含针对AR的NTD的aniten，它有可能降解任何形式的临床相关AR，包括那些具有配体结合结构域(LBD)截短剪接突变体的AR。

作为ANITAC如何降解全长和截短AR的示例，下图显示了用ANITAC EPI-8207或ARV-110处理VCaP前列腺癌细胞系后的全长(AR-FL)和截短(AR-V7)AR，ARV-110是Arvinas Treeutics(ARVN)开发的一种PROTAC®蛋白质降解剂。该治疗在存在(+)和不存在(-)的情况下进行，MLN4924是一种代谢抑制剂。去甲基化是一种类似于泛素化的翻译后修饰，因此抑制这一过程会抑制蛋白酶体蛋白的降解。EPI-8207和ARV-110均可导致AR-FL随药物浓度的增加而降低。这一过程在MLN4924的存在下也被抑制，表明AR蛋白的减少是由于蛋白酶体的降解。然而，虽然EPI-8207也导致较高浓度的AR-V7蛋白的降解(这也被MLN4924抑制)，但ARV-110处理后AR-V7蛋白的下降幅度很小。

AR的降解导致AR转录活性的降低。下图显示了AR驱动的报告基因的表达作为ANITAC浓度的函数而减少。ANITAC能够抑制AR-FL(在LNCaP细胞中表达)、AR-V7(在LNCaP95中表达)和AR-V567es(在CWR-R1-D567中表达)驱动的AR转录活性。相反，ARV-110不抑制AR剪接变异体AR-V567es表达的AR驱动的表达。

ANITAC有可能通过两种方式破坏AR驱动的转录活性：1)通过与NTD结合来抑制AR活性；2)通过UPS降解AR。这如下图所示，比较了在LNCaP细胞中使用或不使用E3连接酶抑制剂对ANITEN EPI-7386和ANITAC EPI-8207 AR转录活性的抑制。EPI-8207似乎比EPI-7386更好地抑制AR转录活性，但当加入E3连接酶抑制剂时，两种化合物的活性相似。这意味着，通过UPS靶向降解AR，除了通过与NTD结合抑制AR活性外，还可能导致更大程度的AR活性抑制，并有可能导致更好的临床结果。

目标蛋白质降解背景

靶向蛋白降解最早是在2001年报道的，其中研究人员成功地通过由IκBα磷酸肽(与泛素复合体Skp1-cullin-F盒结合)和Ovalicin(与Metap-2共价结合)组成的蛋白质靶向嵌合分子(Protac-1)导致Metap-2的降解(Sakamoto等人，2001年)。自那时以来，TPD已经取得了许多进展，该领域也取得了进展，目前正在进行临床试验的多种TPD化合物。TPD是一个令人兴奋的研究领域，因为它打开了靶向多种疾病途径中数百种潜在蛋白质的可能性，这些蛋白质被认为是目前的药理学方法无法用药的。

TPD分子主要有两类：异型双功能小分子降解剂和分子胶。

双功能降解剂：这些化合物由两个通过柔性连接物连接的分子组成。其中一个分子与感兴趣的蛋白质结合，另一个分子与E3连接酶结合。将目标蛋白带到E3连接酶附近会导致泛素化，随后目标蛋白进入UPS，由蛋白酶体降解。

分子胶：这些化合物促进泛素连接酶和目标蛋白质之间的相互作用。分子胶的例子包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺(AsatSuma-Okumura等人，2019年)。这类化合物被证明通过结合E3连接酶小脑蛋白(CRBN)及其转录因子IKZF1/3，导致IKZF1/3降解而发挥抗癌作用。

虽然双功能降解物和分子胶都利用UPS进行蛋白质降解，但它们的不同之处在于，双功能降解物与目标蛋白和E3连接酶都相互作用，而分子胶只与连接酶相互作用，并诱导或稳定它与细胞蛋白质之间的反应。这种区别使得分子胶更难设计，但与双功能降解剂相比，它们的优势是相对分子质量更低，细胞渗透性更好。

许多公司正在开发TPD分子，包括：

Arvinas，Inc.(纳斯达克股票代码：ARVN)-Arvinas正在开发双功能降解剂(PROTAC®)。这是第一家将TPD分子投入临床试验的公司。该公司正在进行多项候选开发，包括ARV-110(针对mCRPC的第二阶段临床试验)和ARV-471(针对乳腺癌的第一阶段临床试验)。目前的市值约为21亿美元。

C4 Treateutics(纳斯达克股票代码：CCCC)-C4正在开发单分子胶(MonoDAC)和双功能降解剂(BiDAC)。该公司的主要资产CFT7455目前正在进行治疗多发性骨髓瘤的1/2期临床试验。在最近的一次更新之后，该公司的股票下跌了60%，因为有消息称，50μg队列中的四名患者中有两名因毒性而不得不减少剂量。该公司目前的市值约为3亿美元。

蒙特罗莎治疗公司(纳斯达克股票代码：GLUE)--蒙特罗斯公司正在利用该公司的皇后平台开发分子胶。主导项目GSPT1目前正在进行IND前研究，将为不同类型的癌症的治疗而开发。该公司目前的市值约为3.6亿美元。

Kymera治疗公司(纳斯达克股票代码：KYMR)-Kymera公司正在开发双功能分子，以靶向特定的感兴趣蛋白质和特定的E3连接酶。铅开发化合物KT-474(针对IRAK4降解)目前处于第一阶段试验，另外两个候选化合物(KT-333和KT-413)最近进入第一阶段研究。该公司目前的市值约为7.3亿美元。

Nurix Treateutics(NASDAQ：NRIX)-Nurix正在开发双功能分子，以靶向特定的感兴趣蛋白质和特定的E3连接酶。先导开发化合物(NX-2127和NX-5948)都处于第一阶段临床试验。该公司目前的市值约为4.5亿美元。

此外，我们认为，多家大型制药公司已经投入了相当多的资源来评估各种TPD平台。很难在这些公司和ESSA之间进行直接估值比较，因为ESSA只有一个TPD计划，尽管有非常令人鼓舞的临床前数据。但有一点是明确的，拥有TPD计划的公司似乎拥有溢价估值，即使是对早期资产也是如此。

财务动态

2022年5月9日，ESSA公布了截至2022年3月31日的2022财年第二季度财务业绩。该公司报告2022财年第二季度净亏损1090万美元，合每股0.25美元，而2021财年第二季度净亏损1300万美元，合每股0.36美元。截至2022年3月31日的三个月的研发费用为760万美元，而截至2021年3月31日的三个月的研发费用为730万美元。这一增长主要是由于与1a期临床研究相关的临床数据分析以及知识产权费用和工资的增加。2022年第二季度的并购支出为380万美元，而2021财年第二季度为460万美元。增加的主要原因是工资和基于非现金股份的薪酬支出增加。

截至2021年3月31日，ESSA拥有约1.81亿美元的现金、现金等价物和短期投资。截至2022年5月10日，该公司约有4410万股流通股，加上股票期权和认股权证，完全稀释后的股份总数约为5410万股。

结论

我们期待着2022年上半年晚些时候EPI-7386的1a期单一疗法试验的临床更新。此外，我们预计2022年下半年EPI-7386和苯扎鲁胺的联合试验(由ESSA进行)以及EPI-7386与阿帕鲁胺或阿比特龙加泼尼松的联合试验(由Janssen进行)以及EPI-7386与达鲁他胺的联合试验(由拜耳进行)的最新情况。在我们的模型没有变化的情况下，我们的估值保持在每股45美元。

订阅ZACKS Small CAP研究网站，即可收到我们每天早上通过电子邮件直接发送给您的文章和报告。有关ZACKS SCR的更多信息，请访问我们的官方网站。

披露：ZACKS SCR直接从发行人、从投资经理或从发行人聘请的投资者关系咨询公司获得补偿，因为他们提供为期不少于一年的研究保险。研究文章，如图所示，是ZACKS SCR提供的服务的一部分，ZACKS SCR每季度收到最高每年40,000美元的费用，用于向发行人提供或与发行人有关的这些服务。这里有完整的免责声明。