Epix：有关雄激素受体N-末端结构域降解物的临床前数据在AACR…上公布

David Bautz博士

纳斯达克：Epix

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业务动态

第一代雄激素受体N-末端降解剂的数据在AACR 2022上公布

2022年4月8日，ESSA Pharma，Inc.(纳斯达克股票代码：EPIX)宣布，该公司基于雄激素受体(AR)的嵌合体(ANITAC™)N-末端结构域(NTD)降解物的临床前数据在2022年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布。可以在这里获得海报的副本。

这是该公司首次在其ANITAC计划上提供数据，该计划代表了一种瞄准AR的新手段。下图显示了ANITAC的卡通表示，它由ANITEN(一种靶向AR的NTD的化合物)通过柔性连接物连接到E3连接酶结合物组成。

ANITAC化合物与AR和E3连接酶结合后，AR被泛素化并通过泛素蛋白酶体系统(UPS)降解，如下图所示。UPS的组成部分包括：泛素(Ub)--一种由76个氨基酸组成的蛋白质，通过赖氨酸残基连接到蛋白质上，以标记蛋白质的降解；E1-Ub激活酶；E2-Ub结合酶；E3-Ub连接酶。E1将Ub蛋白转移到E2，而E3催化将Ub蛋白从E2转移到目标蛋白(Molineaux，2012)。至少四个Ub分子必须(以多泛素链的形式)连接到目标蛋白上，然后它才能被蛋白酶体识别以进行降解(Thrower等人，2000年)。由于ANITAC分子包含针对AR的NTD的aniten，它有可能降解任何形式的临床相关AR，包括那些具有配体结合结构域(LBD)截短剪接突变体的AR。

作为ANITAC如何降解全长和截短AR的示例，下图显示了用ANITAC EPI-8207或ARV-110处理VCaP前列腺癌细胞系后的全长(AR-FL)和截短(AR-V7)AR，ARV-110是Arvinas Treeutics(ARVN)开发的一种PROTAC®蛋白质降解剂。该治疗在存在(+)和不存在(-)的情况下进行，MLN4924是一种代谢抑制剂。去甲基化是一种类似于泛素化的翻译后修饰，因此抑制这一过程会抑制蛋白酶体蛋白的降解。EPI-8207和ARV-110均可导致AR-FL随药物浓度的增加而降低。这一过程在MLN4924的存在下也被抑制，表明AR蛋白的减少是由于蛋白酶体的降解。然而，虽然EPI-8207也导致较高浓度的AR-V7蛋白的降解(这也被MLN4924抑制)，但ARV-110处理后AR-V7蛋白的下降幅度很小。

AR的降解导致AR转录活性的降低。下图显示了AR驱动的报告基因的表达作为ANITAC浓度的函数而减少。ANITAC能够抑制AR-FL(在LNCaP细胞中表达)、AR-V7(在LNCaP95中表达)和AR-V567es(在CWR-R1-D567中表达)驱动的AR转录活性。相反，ARV-110不抑制AR剪接变异体AR-V567es表达的AR驱动的表达。

ANITAC有可能通过两种方式破坏AR驱动的转录活性：1)通过与NTD结合来抑制AR活性；2)通过UPS降解AR。这如下图所示，比较了在LNCaP细胞中使用或不使用E3连接酶抑制剂对ANITEN EPI-7386和ANITAC EPI-8207 AR转录活性的抑制。EPI-8207似乎比EPI-7386更好地抑制AR转录活性，但当加入E3连接酶抑制剂时，两种化合物的活性相似。这意味着，通过UPS靶向降解AR，除了通过与NTD结合抑制AR活性外，还可能导致更大程度的AR活性抑制，并有可能导致更好的临床结果。

目标蛋白质降解背景

靶向蛋白降解最早是在2001年报道的，其中研究人员成功地通过由IκBα磷酸肽(与泛素复合体Skp1-cullin-F盒结合)和Ovalicin(与Metap-2共价结合)组成的蛋白质靶向嵌合分子(Protac-1)导致Metap-2的降解(Sakamoto等人，2001年)。自那时以来，TPD已经取得了许多进展，该领域也取得了进展，目前正在进行临床试验的多种TPD化合物。TPD是一个令人兴奋的研究领域，因为它打开了靶向多种疾病途径中数百种潜在蛋白质的可能性，这些蛋白质被认为是目前的药理学方法无法用药的。

TPD分子主要有两类：异型双功能小分子降解剂和分子胶。

双功能降解剂：这些化合物由两个通过柔性连接物连接的分子组成。其中一个分子与感兴趣的蛋白质结合，另一个分子与E3连接酶结合。将目标蛋白带到E3连接酶附近会导致泛素化，随后目标蛋白进入UPS，由蛋白酶体降解。

分子胶：这些化合物促进泛素连接酶和目标蛋白质之间的相互作用。分子胶的例子包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺(AsatSuma-Okumura等人，2019年)。这类化合物被证明通过结合E3连接酶小脑蛋白(CRBN)及其转录因子IKZF1/3，导致IKZF1/3降解而发挥抗癌作用。

虽然双功能降解物和分子胶都利用UPS进行蛋白质降解，但它们的不同之处在于，双功能降解物与目标蛋白和E3连接酶都相互作用，而分子胶只与连接酶相互作用，并诱导或稳定它与细胞蛋白质之间的反应。这种区别使得分子胶更难设计，但与双功能降解剂相比，它们的优势是相对分子质量更低，细胞渗透性更好。

许多公司正在开发TPD分子，包括：

Arvinas，Inc.(ARVN)-Arvinas正在开发双功能降解剂(PROTAC®)。这是第一家将TPD分子投入临床试验的公司。该公司正在进行多项候选开发，包括ARV-110(针对mCRPC的第二阶段临床试验)和ARV-471(针对乳腺癌的第一阶段临床试验)。目前的市值约为35亿美元。

C4治疗(CCCC)-C4正在开发单分子胶(MonoDAC)和双功能降解剂(BiDAC)。该公司的主要资产CFT7455目前正在进行治疗多发性骨髓瘤的1/2期临床试验。在最近的一次更新之后，该公司的股票下跌了60%，因为有消息称，50μg队列中的四名患者中有两名因毒性而不得不减少剂量。该公司目前的市值约为4亿美元。

蒙特罗莎治疗公司(GLUE)-蒙特罗斯公司正在利用该公司的皇后平台开发分子胶。主导项目GSPT1目前正在进行IND前研究，将为不同类型的癌症的治疗而开发。该公司目前的市值约为6亿美元。

Kymera Treateutics(KYMR)-Kymera正在开发双功能分子，以靶向特定的感兴趣蛋白质和特定的E3连接酶。铅开发化合物KT-474(针对IRAK4降解)目前处于第一阶段试验，另外两个候选化合物(KT-333和KT-413)最近进入第一阶段研究。该公司目前的市值约为19亿美元。

Nurix Treateutics(NRIX)-Nurix正在开发双功能分子，以靶向特定的感兴趣蛋白质和特定的E3连接酶。先导开发化合物(NX-2127和NX-5948)都处于第一阶段临床试验。该公司目前的市值约为5亿美元。

此外，我们认为，多家大型制药公司已经投入了相当多的资源来评估各种TPD平台。很难在这些公司和ESSA之间进行直接估值比较，因为ESSA只有一个TPD计划，尽管有非常令人鼓舞的临床前数据。但有一点是明确的，拥有TPD计划的公司似乎拥有溢价估值，即使是对早期资产也是如此。

结论

ESSA在2022年AACR上展示的数据非常令人兴奋，因为它代表了该公司的TPD计划首次展示。该计划仍处于非常早期的阶段；然而，根据到目前为止产生的数据，我们相信ESSA是一个很好的开端。我们将密切关注TPD资产的发展，因为它们将进入诊所。我们提醒投资者，该公司将在2022年上半年提供EPI-7386第一阶段单一疗法试验的最新情况，并在2022年下半年提供EPI-7386和苯扎鲁胺联合试验的最新情况。尽管还处于早期阶段，但我们已经在模型中加入了TPD计划，这使我们的估值略有提高，达到每股45美元。

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