观察｜张锋公司体内基因编辑疗法初步结果公布，缘何股价暴跌

此前的2018年12月，Editas宣布FDA已批准该公司EDIT-101药物的IND（新药临床试验）申请。2019年7月底，Editas和眼科巨头Allergan联合宣布，名为Brilliance的1/2期临床试验AGN-151587 (EDIT-101) 开始进行患者注册。

或许初步结果并未达到外界的预期，消息公布后，Editas股价大跌，当天收盘价为42.50美元/股，下跌18.97%。实际上，这也屡见不鲜，医药创新公司的命运和临床试验中未知的风险息息相关。

6名参与者早期数据：基本安全，疗效“复杂”

眼科疾病是基因疗法先行试验的热门领域。Leber氏先天性黑蒙症（LCA）是一种遗传性视网膜退行性疾病，目前已知至少有18个不同基因突变都会引起该疾病。LCA是儿童期遗传性失明最常见的原因，全世界每10万人中有2至3人患有这种疾病。LCA症状出现在生命的最初几年，随后将导致严重的视力丧失和潜在的失明。

而最常见的LCA10是一种由CEP290基因突变引起的单原性疾病，是20%-30% LCA患者的病因。Editas公司的AGN-151587 (EDIT-101)是一种正在开发的实验性药物，即用于治疗LCA10。据估计，美国和欧洲有几千名患有这种疾病的人。

按照计划，患者通过视网膜下注射EDIT-101单次给药。在给药后的1年里，患者每3个月接受一次监测，此后的两年里，监测频率降低。

此次该公司披露了前6名研究参与者的初步结果。安全性方面表明，通过眼睛视网膜下注射进行的治疗基本上是安全的。大多数不良事件(AEs)是轻微的，主要由手术过程和视网膜下注射引起，同时也没有产生剂量限制性毒性(DLTs)。

Editas方面称，没有严重的副作用或毒性，比如失去光感或持续炎症。一些患者有轻微的治疗相关炎症，口服类固醇可控制。共有4人经历了眼睛疼痛。未检测到Cas9特异性抗体或T细胞应答。到目前为止，还没有观察到与治疗相关的白内障、水肿或视网膜变薄。

相比之下，疗效数据更为复杂。疗效评估的依据是成人低剂量队列(n=2，6x10^11vg/ml)和成人中剂量队列(n=3，1.1x10^12vg/ml）中共5名受试者的可用数据，这些受试者在治疗后至少进行了3个月的随访。Editas公司首席医疗官Lisa Michaels表示，给前两名入组患者的最低剂量主要是为了评估安全性和潜在风险。Michaels于去年11月从拜耳加入Editas，她认为，“他们接受的治疗剂量被预测为可能带来益处的最低剂量。”

研究团队对这些患者进行了两项视觉功能测量和迷宫样导航测试。根据公司披露的数据，2名注射最低剂量的患者在功能性视力测试中没有显示出有意义的改善。成人中剂量队列中的3名患者的治疗表现出了希望，但分别出现了“不确定的变化”和“可变的数据结果”。 

第一个纳入成人中剂量队列的患者是一名患有严重视力丧失的54岁妇女。Editas方面称，上述三个指标的早期变化在6个月后都持续了下来，显示出视力、视网膜灵敏度的改善，以及在较低光照水平下迷宫导航的能力。

“现在我能更清楚地看到线条了。有时我能用眼睛找到地板上的东西。”Editas在数据展示中援引了患者所说的话，“虽然不是一直这样，但我能比治疗前更多地注意到地板上的物体。” 

中剂量队列受试者2在第3个月表现出视网膜敏感度改善，但视力没有显著变化。而对于第三名患者，Editas在报告中说，该患者前三个月的结果还是“不确定”。这两名患者的随访时间分别为5个月和3个月。

中剂量队列中的第四名患者接受了治疗，但在数据截止时至少有三个月没有被跟踪。Editas同时称，高剂量组和儿童队列的登记正在进行中。

业内：需要足够多的数据积累才能够真正看清

然而，值得一提的是，尽管该临床试验在中剂量组中表现出一定的疗效，但由于患者数量少，以及后续随访有限，结果还难以解释。这一局限性可能会让外界失望，尤其是在等待2年多之后。

但Michaels表示，公司需要展示其取得的进展。她认为此时公布数据也是在压力之下的一种博弈，“这个试验已经进行了这么长时间，我们一直没有和外界沟通，我认为拿出数据是很重要的。”

同日，该实验结果还以题为“CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis ”的文章发表在权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

不过，无论如何，Michaels认为，这对Editas来说都是一个“转折点”。这家公司自2019年Katrine Bosley卸任首席执行官以来，领导层也经历了重大变化，管理团队几乎均被替换。在Michaels之前的上一任首席医疗官也仅待了一年。

今年2月被Editas任命为首席执行官的资深生物技术高管James Mullen在接受媒体采访时曾坦言，公司的人事变动对公司产生了影响，“当你试图做艰难的事情时，稳定是很重要的。”

针对拜玛林的事件，袁鹏飞表示，这并不是临床上的问题，它是在小鼠身上发现了问题，它用了一个我们在临床转化上不可能用到的超高剂量，“但它敲响了一个警钟。”他提到一点，除了要积累更多的数据以外，对于目前上临床上已经有的应用，“对于它的剂量控制是不是要有更多的选择？我觉得也会非常重要。”

目前在基因治疗的转化领域，魏东称，中国的企业尚有不小的差距。“无论是从监管还是在整个生态系统上去看，都还有很多的因素。”在注册性临床试验方面，中国在今年才跨出了真正的第一步。