泽布替尼出海：中国本土创新药走向全球

原标题：泽布替尼出海：中国本土创新药走向全球 来源：中国经营报

本报记者 阎俏如 北京报道

“关键核心技术必须牢牢掌握在我们自己手中。”在“十三五”期间，一大批中国生物医药企业克难攻坚，在部分“卡脖子”产品、创新药的研发上取得重大突破。

3月2日，我国首款出海新药再传捷报。

百济神州宣布，公司自主研发的BTK抑制剂百悦泽?螅ㄔ蟛继婺峤耗遥┮鸦竦眉幽么笠┘嗖棵排迹糜谥瘟苹暇耷虻鞍籽ⅲ╓M）患者。这是继泽布替尼先后于美国、中国和阿联酋获批后，在全球取得第四个国家的新药上市许可。

2019年11月，泽布替尼获得FDA批准在美上市，成为我国首个获得FDA突破性疗法认定并在美获批的本土研发抗癌新药，创下我国新药出海“零的突破”。

《中国经营报》记者从百济神州方面了解到，目前泽布替尼已在全球递交20多项相关上市申请，足迹已覆盖亚洲、北美、南美、欧洲及大洋洲的40多个国家和地区，不仅是欧美等发达国家，也正大步走向广大发展中国家的患者。

泽布替尼的炼成，反映的是中国整个医药创新行业的成长历程。从一批生物制药领域的科学家海外归国创业，掀起新药研发的浪潮，到我国医药卫生体制大刀阔斧的改革，再到各界资本投入助力，中国医药创新生态系统得以构建。

当前，中国正站在从医药制造大国向医药创新强国迈进的重要历史节点。当医药产业正承担着前所未有的重任，当中国成功研发上市的新冠疫苗在多国助力抗疫时，世界正以崭新的视角看待中国快速崛起的医药创新实力。

新药出海

2015年12月，在一年一度的美国血液学年会上，泽布替尼的临床数据第一次进行公开汇报。一名来自中国的科学家气定神闲地坐在会场中，内心却已激动万分，他就是百济神州高级副总裁、全球研究及亚太临床开发负责人汪来博士。在他看来，这项研究的汇报宣告了百济神州的BTK抑制剂正式进入世界舞台，也让他意识到，百济神州正手握一款真正具备全球同类优势潜力的药物。

彼时，汪来已经跟随导师王晓东院士回国5年，所创立百济神州以新药研制为方向，历经5年已在业内初露锋芒。

时间回到2010年，在百济神州成立时，初创团队选择了务实与前瞻并举的研发策略——短期之内，先做一些成药可能性高、周期短的项目，解决生存问题；在长期，要做和别人不一样的新药，做到真正创新。在当时，百济神州选择靶点遵循两大原则：首先靶点在概念验证上，已经有了明确的数据支持，但市场上不一定已经有了药物；其次，科学家们要对靶点及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差异化，具备做出“best-in-class”的潜质。基于这两大原则，BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）这一靶点进入了百济神州的视野。

针对BTK靶点，此前已经有过一代抑制剂伊布替尼，由强生和Pharmacyclics合作开发，但其无法完全、持久、精准抑制BTK，存在提升空间。2012年，百济神州立项，以伊布替尼作为目标，以这些缺陷为出发点来优化化合物结构，设计新一代的强效BTK抑制剂——泽布替尼。

“我们当时的目标很明确，就是开发一个更专一、能达到更高体内暴露量的BTK抑制剂。” 汪来表示。此后，百济神州团队从上千个化合物中，筛选出这款能精准抑制BTK靶点的化合物，也就是后来的BGB-3111（泽布替尼）。

2013年4月，百济神州递交了专利申请。这是一项从中国专利局出发的全球专利，也让BGB-3111成为了不折不扣的中国本土抗癌药。

临床试验紧锣密鼓推进。递交专利之后，百济神州迅速完成了制剂研发方面的工作。2014年5月，百济神州首先在澳大利亚递交了临床试验的申请。当年8月，BGB-3111在澳大利亚完成了首名患者的给药。

泽布替尼已经先后在全球进行了超过25项临床试验。研究结果显示，泽布替尼在多种B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）中，均展示了良好的疗效。

此外，泽布替尼在MCL取得FDA突破性疗法认定，作为中国首个获得这一认证的自主研发抗癌新药。汪来介绍，突破性疗法认证带来的最大优势在于，公司可以跟FDA更紧密地沟通，有更直接的沟通渠道，在讨论如何申报等各个方面的环节，都会更加快速与便捷。

撕掉标签

“过去，‘中国制造’在全球制药行业中，往往代表的是低价、低质，这个标签阻碍着你在国际上的竞争。对于百济神州这种想要走到国际舞台上的公司，要想在国际上为中国制药正名，还有什么比做一个头对头试验、让别人知道这是一款更优秀药物更好的方式？这是我们要去做头对头研究的一个很重要原因。”汪来说。

头对头试验是“非安慰剂对照”的试验，是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验，目的是对药物疗效或安全性进行更加细致的研究。

在BTK抑制剂领域，伊布替尼是第一款上市产品。于是，百济神州在2017年、2018年先后启动了两项泽布替尼与伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究，分别针对WM和复发/难治型CLL。这是泽布替尼开发过程中相当引人注目的一步。

据汪来介绍，在开启头对头研究时，百济神州内部也有争论的声音。因为开展全球头对头研究的成本很高，且在头对头试验直观的比较下，结果要么赢、要么输，一切都摆在台面上，没有任何模糊的可能。这是一次很有风险的挑战。

最终，百济神州决定放手一搏，基于泽布替尼前期试验中展示的疗效，公司对产品充满信心。

记者了解到，此次泽布替尼在加拿大获批正是基于其中一项全球Ⅲ期头对头临床研究ASPEN试验的有效结果。在该试验中，泽布替尼与伊布替尼相比，在患者中产生了更高的非常好的部分缓解（VGPR）率，并在耐受性与安全性上更具优势。该项临床试验也是我国本土新药第一次与外资药企同类药物开展的头对头Ⅲ期优效性研究。

在国内，泽布替尼于2020年6月获得两项淋巴瘤适应症的附条件批准，这两项适应症均已在上市当年被纳入2020年国家医保药品目录，并于2021年3月1日起正式落地执行。

进入医保后，泽布替尼的价格从上市之初的每盒11300元大幅降至6336元，降幅超过40%。如结合各地的报销比例，患者的自付费用还将在此基础上进一步降低约60%～90%不等，治疗负担大大减轻，进一步让患者能以更亲民的医保价格，受益于国际品质的创新药。

质变可期

2015年，也就是泽布替尼首次公布临床数据的一年，中国的药政改革大幕缓缓开启，新药的临床试验速度加快，中国的新药审批时间与国外的差距急剧缩小，以百济神州为代表的国内创新药企的研发热情被激发。

一系列加快药品审评审批制度改革的政策“组合拳”，将新药审批时间大大缩短。在2015年之前，中国新药的批准时间普遍较美国晚5～7年，临床试验审批时间曾是严重制约新药审批速度的环节。

依据2016～2017 年出台的优先审评审批政策，加快批准上市的品种由2016年的7个增加到2019年的82个。2018年，临床试验60天默许制和临床试验I至III期试验一次性审批制为提升临床试验效率带来了质的飞跃。2020年新版《药品注册管理办法》中明确规定四个新药上市注册加速通道。

GBI数据显示，“十三五”期间，中国获批上市的创新药总数达到了200 个，聚焦在中国疾病负担最大和增速最高的领域，针对中国患者未满足的临床需求，包括肿瘤、消化道及代谢、呼吸、心脑血管等慢病。

如今，本土药企的自主研发体系已经逐渐构建起来，泽布替尼等一批创新药，正在实现走向国际的突破，除了欧美等发达国家市场，更立志于广大新兴国家市场，特别是发展中国家。

新冠疫苗研发也向世界展示了中国医药创新能力。至2021年2月，中国疫苗研发5条技术路线并行推进，7款进入III期临床，4款获批附条件上市。 此外，中国药企开展的国际多中心临床试验数量从2015年的48项增加到2019年的131项，覆盖的国家和地区从2015年的14个增加到2019年的51个。

中国医药创新促进会报告显示，以研发管线产品数量衡量，中国对全球贡献占比已达到13.9%，而这一比例在2015年只有4.1%。以全球首发上市新药数量衡量，中国在12个主要对标国家中位列前三，占比 6.0%。

在过去5年里，中国已经建立起了一个充满生命力的医药创新产业。在未来，随着研究投入和能力的加强，创新潜力正逐步释放；监管审批、临床研究政策的优化完善，将进一步提升研发效率、质量和与国际标准的融合。一个更具全球竞争力的医药创新产业正在中国悄然孕育成长。