美国第一支获批的mRNA新冠疫苗什么来头？

$BioNTech(BNTX)$ 与$辉瑞(PFE)$ 合作开发的新冠疫苗于2020年11月20日提交紧急使用授权(EUA)申请，于2020年12月10日获得专家评审通过，并于2020年12月11日(周五)获FDA紧急使用授权(EUA)，而开发这款疫苗的运用的是大家似乎不太熟悉的mRNA技术。

基于同样技术开发新冠疫苗$Moderna(MRNA)$ （莫得纳）公司也已于2020年11月30日提交了紧急使用授权(EUA)申请，美国食品药物管理局（FDA）的专家顾问小组将在12月17日一场公开会议上评估数据。Moderna首席执行官称，可能最快会在12月17日会议后24到72小时内获得紧急使用授权。他预计到今年年底能在美国发出2000万剂疫苗。

今年突如其来的新冠疫情让mRNA技术成为了最耀眼的明星，据说mRNA技术将有望摘得下一个诺奖桂冠，这个说法也不奇怪，因为RNA 干扰 (RNAi) 创新疗法与mRNA技术是RNA疗法（即Messenger RNA，中文翻译为信使RNA疗法）里占主导地位的两大领域，而RNAi疗法已经在2006年获奖。

但其实mRNA的概念已经提出了大概70年，从上世纪50年代，克里克提出DNA，RNA到蛋白质的中心法则以来，科学家一直梦想着能通过注射特定的mRNA（信使RNA）指导人体细胞定量制造某种蛋白质来治疗或预防疾病。换言之，如果将人类细胞视作一个“体内工厂”，mRNA便是“工人”。只要找到合适的“工人”，就能让“工厂”生产出自身治病需要的“药物”——特定的蛋白质。这意味着，如果人类能控制mRNA，将能随心所欲地打造理想疗法。

虽然RNAi技术已经诞生了3款获批药物，而mRNA技术，这个有着合成“任意一种蛋白”的潜力，可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”的治疗技术，却未能激起大水花。mRNA（信使RNA），是由DNA转录而来，带着相应的遗传讯息，为下一步转译成蛋白质提供所需的讯息。持续的实验发现人类的心脏细胞能够快速摄取“经过修饰”的mRNA，并将其转译为蛋白质。

然而，将这一美好的思路变为现实，并非坦途，中间经历了众多曲折，2005年，距离中心法则已过去半个世纪。此时，mRNA的应用技术终于在Kariko和Weissman的研究下迎来新突破。他们发现，只要稍微调整mRNA的核苷结构，就能让它变得低调，避开免疫系统对新的mRNA的监视和初始免疫反应。

虽然这个重磅发现在当时没有掀起太大的风浪，但它引起了两个人物的关注。日后，这两个人分别创办了mRNA领域的两家巨头企业Moderna和BioNTech。

那么mRNA技术开发的疫苗安全吗？

mRNA疫苗有别于传统疫苗，能够模拟自然病毒感染发生的过程，诱导人体细胞产生与病原体表面相同的蛋白，激活人体的免疫反应，犹如在人体内建造一座“制药工厂”。

相比传统的多肽和DNA疫苗，mRNA疫苗的安全性更有优势，不会插入基因突变，可以被正常细胞降解，通过调节序列修饰和递送载体可以改变其半衰期等。

与基因疗法【即gene therapy是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，以达到治疗目的】相比，mRNA技术不会影响DNA的结构，而且随着时间的推移会被细胞分解，所以它的副作用能够得到更精确的控制。

mRNA进入人体细胞后开始转译成相应的蛋白质分子，而这类蛋白质分子最终可以成为真正的具有治疗作用的药物，可用于传染病、癌症免疫和罕见病相关疗法。因此，基于mRNA技术的疗法在治疗疾病方面有非常大的潜力。

目前，mRNA技术有两大应用领域：传染性疾病和癌症。现在看来，传染病疫苗的研发已经走到了前列。随着mRNA新冠疫苗在英国、美国等国获批EUA，业内不少人士认为，考验该技术成败的关键时刻或已经来临。而从新冠疫苗起步，mRNA也将重新定义疫苗的研发技术。

投资者同样认为mRNA技术具有巨大的产业转化潜力和良好的发展前景。

Moderna成立于2010年，公司创始人之一Derrick Rossi醉心于mRNA技术。经过修饰”的mRNA （Modified RNA）也成为了Moderna公司的名字来源。

成立之初，Moderna将目光锁定在了新的核苷酸改造技术上，并在“隐形模式”下运作了多年。到 2012 年底，Moderna 已经围绕mRNA技术提交了80多项专利申请，涉及4000多项主张，包括化学修饰、RNA工程、配方、物质组成、路线管理和给药等。与此同时，“蛰伏”多年的Moderna也逐渐崭露头角，在肿瘤、遗传性遗传疾病、血友病和糖尿病四个领域建立了临床前计划。

mRNA领域三巨头的CureVac AG（2020年8月纳斯达克上市，融资2.45亿美金，发行价16美金）、BioNTech(2019年10月纳斯达克上市，融资1.5亿美元，发行价15美金)和Moderna（2018年12月纳斯达克上市，融资6.04亿美金，发行价23美金，创下了当时生物技术行业IPO融资纪录）相继成立，并呈现出三足鼎立之势。

而在三巨头的研发合作中，则不乏阿斯利康、基因泰克、疫苗巨头辉瑞、默沙东、葛兰素史克等制药巨头的身影。

Moderna得到了包括了比尔及梅琳达盖茨基金会、生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）、国防高级研究项目（DARPA）的各种大笔资助。

Moderna并且和阿斯利康、默沙东、美国国家癌症研究所等机构共同合作研发mRNA疗法。

顶着“明星”光环的Moderna公司如今拥有19款在研药物，其中10种已经进入临床，适应证包括癌症、罕见病、心血管疾病、传染病等多个领域。

其实早在2015年，默沙东就曾投资Moderna1亿美元现金和股票，那时，mRNA这一赛道还鲜为人知。2018年，默沙东追加投资1.25亿美元，显示了其对这一赛道的乐观。2020年12月2号，默沙东宣布出售其持有的MRNA股票，MRNA2018年上市当年股价20美金左右，默沙东持有的成本应该低于10美金，5年时间获得15倍以上的收益，其出售获利也是可以理解。

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1. mRNA 疫苗小百科：

那什么是 mRNA 疫苗呢？大家知道，生物的遗传密码储存在细胞核内的 DNA 中。DNA 的遗传密码掌控了一切生物活动，指导生物体内的细胞合成何种蛋白质，以保证和维持生理活动的正常运行。但 DNA 只有四个基本编码，CGAT，而且 DNA 存在于细胞核中，细胞核并不能合成蛋白质。

要将 DNA 的密码翻译出来合成蛋白质，就需要 RNA。RNA 将 DNA 的编码抄写下来（转录），然后从细胞核出来，进入细胞浆。细胞浆内的细胞器按照 RNA 的编码指示，将这 4 个基本编码翻译并且合成氨基酸。不同的氨基酸排列组合就形成不同的蛋白质。

简单地打个比方，如果把疫苗比做一枚对付病毒的导弹，DNA 就是建造导弹的设计原始蓝图，RNA 就是让工程师能看懂能指导工厂如何制造导弹的实际图纸，氨基酸就是一个个的零部件，蛋白质则是完成后的导弹。

以前的蛋白疫苗合成，需要提取病毒，测出病毒的遗传编码，在实验室根据遗传编码合成病毒致病的蛋白质。这些蛋白质疫苗进入人体细胞后，在细胞内激活免疫反应，形成抗体。说白了就是在工厂按照图纸造好了导弹再投入实战。耗时很长。那 mRNA 疫苗就是撇开了工厂生产这一大步，直接将设计图纸投入战场使用。

2.RNAi疗法简介

RNA疗法是基因治疗领域的热点之一。其中，RNA 干扰 (RNAi) 创新疗法与mRNA技术是RNA疗法（即Messenger RNA，中文翻译为信使RNA疗法）里占主导地位的两大领域。

从1998年人类发现RNAi现象起，RNAi药物行业便经历坎坷，终于诞生了三款药物，全部来自阿里拉姆制药(NASDAQ:ALNY)：

罕见病药物Oxlumo（2020年11月23日FDA批准）用于成年急性肝卟啉症（AHP）治疗的 GIVLAARI（givosiran） （2019年11月20日FDA批准）用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变（多发性神经病，polyneuropathy）的治疗药物 ONPATTRO（patisiran）（2018-08-11获FDA批准）   

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