节奏制药：市场是否应该重新考虑数据？

RYTM的第三阶段数据在8月份遇到了一个没有持续的温和反弹。最近的一次反弹表明，市场人气可能正在转变。

赛莫拉诺肽虽然是一种使患者减肥的药物，但不像治疗“一般”肥胖症的药物。

RYTM的3期试验设计，虽然证实了药物的疗效，但可能低估了其潜在的有效性。

在8月初，Rhythm PharmPharmticals(RYTM)报道了其药物setmelanopeptide在罕见的遗传性肥胖中的两个第3阶段试验的结果。业绩公布后出现了短期反弹，但该股发现自己在几个交易日内回到了基线水平。8月中旬至下旬，RYTM出现了新的反弹，投资者可能会问，市场是否对RYTM的未来变得乐观，或许已经有一些时间消化了数据和公司的情况。

8月7日，RYTM报告了两个塞黑素3期试验的结果。结果来自10例原阿片黑皮素(POMC)缺乏性肥胖患者和11例瘦素受体(LEPR)缺乏性肥胖症患者。不能忽视的是，这两项研究都满足了它们的主要和次要终点。10名POMC缺乏性肥胖患者中有8名(80%)实现了10%的体重减轻。

在LEPR缺乏性肥胖试验中，达到主要终点的患者较少，但这并不令人太惊讶，因为该药物以前在POMC缺乏性肥胖症中看起来比LEPR缺乏性肥胖症更有前途。

尽管触及了主要端点和关键的次要端点，但市场对数据的反应相当温和短暂。可能有几个因素在起作用。

体重减轻5-10%是临床上有意义的减肥的常用定义。然而，在当前的十年中，几种减肥药的批准和推出，在安慰剂对照试验中能够跳过5/10%巴，但没有立即取得商业成功。

例如，Arena PharmPharmticals(Arna)在2012年获得减肥药Belviq(Lorcaserin)的批准。在贝尔维克的情况下，批准的适应症要求患者肥胖(bmi≥30)或超重(bmi≥27)并伴有相关合并症(N.B.超重的边际是25.0-29.9，所以这种药物不适用于“轻微”超重的患者)。

多年业绩不佳后，Arna最终于2017年将Belviq的全球版权出售给其营销合作伙伴Eisai(OTCPK：ESALF；OTCPK：ESALY)。

与Arna/Belviq的故事类似，Orexigen治疗公司(OTCPK：OREXQ前身为OREX)的一种名为Contrave(纳曲酮/安非他酮)的药物在2014年被批准用于与Belviq相同的适应症。然而，故事的结局要糟糕得多，OREX于2018年3月申请破产保护，试图出售公司。当时，OREX指出，Contrave是美国最大的处方减肥品牌，2017年净销售额约7500万美元。Seking Alpha的斯宾塞·奥斯本(Spencer Osborne)指出，破产的消息对一些投资者来说是一堂“昂贵的人生课”。当然，许多人从OREX和Contrave，Arna和Belviq，甚至Vivus公司(VVUS)的减肥药Qsymia中吸取了教训，后者经历了几年没有真正增长的经历。这些投资者可能会担心RYTM的setmelanopeptide获得商业成功的可能性，我以前在讨论RYTM时看到过Arna/OREX/VVUS。

总体而言，我认为OREX/Arna/VVUS的故事不太可能适用于RYTM的setmelanoides。首先，前一组药物最初被批准用于“一般肥胖/超重”的适应症，而RYTM的setmelanopeptide是用于罕见的基因形式的肥胖症，因此两者之间的任何比较都已经受到阻碍。当然，关于减重5%或10%是否应该作为终点的讨论将会产生不同的结果，这取决于我们是否讨论肥胖症和一般肥胖症的罕见疾病。其次，RYTM指出，“目前还没有针对患有罕见的MC4R途径障碍的人的有效或批准的治疗方法。”LEPR和POMC缺乏性肥胖是MC4R途径障碍。相比之下，市场上还有其他用于一般肥胖症适应症的药物，如Novo Nordisk的Saxenda(2010年获得批准，但Saxenda必须注射)。即使市场上没有针对一般肥胖症的药物，Arna、OREX和VVUS也总是会相互竞争。他们的药物经常是比较的焦点。如果RYTM的setmelanopeptide是商业上的失败，它将不会是Qsymia/Contrave/Belviq挣扎的相同原因。

在临床试验中，设计通常以最大化药物的表观疗效为目标，考虑到资源。在现实世界中，有效性通常较低。两者之间的差异被称为功效-有效性差距。这种差距可以跨越多个疾病领域(例如，肿瘤学和代谢性疾病)。在RYTM的3期试验中，我看到了一个很好的机会，在某些方面，药物的可能有效性可能被其试验中显示的疗效低估了。

RYTM的试验包括安慰剂治疗期，这有助于确认药物的疗效，因为在4周的安慰剂治疗期内，戒断时饥饿评分增加，体重平均增加5公斤。不幸的是，在讨论试验中没有达到LEPR缺乏性肥胖试验主要终点的患者时，RYTM注意到安慰剂期似乎引起了一个问题。

这个问题可以在LEPR缺乏性肥胖试验的数据中非常清楚地看到。塞莫拉诺肽在药物停用之前看起来相当令人印象深刻，患者接受安慰剂治疗，体重明显呈下降趋势。然而，在重新引入药物后，数据中的变异性增加了相当多，当体重恢复到安慰剂期之前的水平时，它不再出现下降趋势(图5，左图)。

RYTM还讨论了那些不符合主要终点的患者包括一名由于不良事件而停药的患者和另外两名由于合并症而难以评估的患者。这两个问题都是现实世界的问题，所以我们不能指望这些问题会在RYTM的试验之外消失。另一方面，安慰剂撤退期反映的是试验设计，而不是现实世界的实践，因此，它导致患者不能满足主要终点的问题应该在现实世界中最小化。这对RYTM的销售数字来说是个好消息，因为患者启动该药物但由于无反应而停止使用并不是一个可靠的收入来源。当然，最理想的情况是将患者的流失降到最低。

更多的好消息来自RYTM能够在其第3期研究中继续招募补充患者的事实，尽管该公司目前正在向NDA提交(4Q‘19/Q1’20)，目前的数据在手中。在没有安慰剂撤除期的情况下(现在已经发挥作用)，更多的数据可能表明，药物的持续治疗确实产生了更令人印象深刻的结果。然而，目前尚不清楚RYTM是否会继续使用安慰剂治疗期。

截至6月30日，RYTM拥有1.951亿美元的现金、现金等价物和短期投资，该公司预计这些资金将用于到2010年第四季度的运营。当然，鉴于RYTM 19年第二季度净亏损4280万美元，19年上半年运营活动使用的净现金为5690万美元，该公司对2010年第四季度现金跑道的估计似乎是合理的。截至7月25日，RYTM有34，515，042股流通股，市值为8.46亿美元(9月20日收盘价格为24.51美元)。

没有长期债务对一家进入商业阶段的公司来说是令人鼓舞的，尽管如果该药物获得批准，RYTM计划在setmelanotide推出募集资金的过程中做些什么还有待观察。如果公司不想单干，RYTM还可以选择搜索setmelanopeptide的营销合作伙伴。

8月初对第3阶段数据的最初反应是短暂的，股票回到了业绩前的水平。该股在整个8月份都出现了反弹，9月9日发布的新闻稿也带来了新的反弹。RYTM指出，它将于9月25日发表报告，讨论该公司为扩大塞莫洛肽(使用基因测序工作)的潜在适应症清单所做的努力，并为该公司的第二阶段篮子研究增加新的适应症。这些努力是好消息，但虽然我认为演示文稿将提供额外的颜色，因此调谐很重要，但我认为它不会让股票脱离20-30美元的区间，因为它的大部分存在都是在那里交易的。

来自RYTM的下一个真正有影响力的新闻可能来自该公司对Bardet-Biedl综合征和Alström综合征中的塞黑诺肽进行的第3期研究的结果。当RYTM提供更多关于读数时间的消息时，我可能会变得看涨，这取决于公司在LEPR/POMC缺陷、财务和交易方面向NDA提交/批准的进展。在此之前，我对RYTM保持中立。

我/我们在提到的任何股票中没有头寸，也没有计划在接下来的72小时内建立任何头寸。

这篇文章是我自己写的，它表达了我自己的观点。我没有得到它的赔偿(除了寻求阿尔法)。我与本文中提到股票的任何公司都没有业务关系。